321-OR: Deletion of 14-3-3ζ in Pancreatic ß-Cells Increase Mitochondrial Activity and Insulin Secretion
Notice bibliographique
Résumé
Pancreatic β-cells continuously sense blood glucose levels and secrete insulin to maintain normoglycemia. In β-cells, ATP generated by glycolysis promotes the closure of ATP-sensitive K+ channels, thereby increasing intracellular calcium and ultimately insulin secretion. 14-3-3 proteins, and in particular 14-3-3ζ, have been found to regulate ATP synthase and mitochondrial respiration, suggesting that members of this family of scaffold proteins in β-cells may influence glucose-stimulated insulin secretion (GSIS) and glucose homeostasis. To date, we have identified critical contributions of 14-3-3 proteins to GSIS. In mouse and human islets, pan-inhibition of 14-3-3 proteins with cell-permeable inhibitors potentiated ex-vivo GSIS. This was associated with increased mitochondrial function, as oxygen consumption and ATP synthesis rates were significantly enhanced. Moreover, increased ATP production was confirmed with luciferase-based assays. Of the seven isoforms, we previously reported critical metabolic roles of 14-3-3ζ in glucose homeostasis, and to understand its role in β-cells, β-cell-specific knockout mice (Ins1CreThor:14-3-3ζfl/fl, β-KO) were generated. When compared to control mice, no differences in body weights or glucose and insulin tolerance were observed, but β-KO mice displayed significantly enhanced insulin secretion following i.p. glucose (2 g/kg), and ex vivo islet perifusion studies revealed enhanced 2nd-phase secretion of GSIS from β-KO islets. Similar to pan-14-3-3 inhibition, increased mitochondrial activity and ATP synthesis were detected in islets of β-KO mice. In summary, these results demonstrate critical functions of 14-3-3ζ and its related proteins in mitochondrial activity in β-cells and the regulation of GSIS. These data also suggest that 14-3-3ζ inhibition may represent a promising target to enhance pancreatic β-cell function in the context of diabetes. Disclosure Y. Mugabo: None. M. Galipeau: None. J. Tan: None. E. Fadzeyeva: None. R. Grygorczyk: None. G.E. Lim: None. Funding Canadian Institutes of Health Research; Canada Research Chairs Program (PJT-153144)
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».