A recurrent de novo <i>HSPD1</i> variant is associated with hypomyelinating leukodystrophy
Notice bibliographique
Résumé
Standardization of the use of next-generation sequencing for the diagnosis of rare neurological disorders has made it possible to detect potential disease-causing genetic variations, including de novo variants. However, the lack of a clear pathogenic relevance of gene variants poses a critical limitation for translating this genetic information into clinical practice, increasing the necessity to perform functional assays. Genetic screening is currently recommended in the guidelines for diagnosis of hypomyelinating leukodystrophies (HLDs). HLDs represent a group of rare heterogeneous disorders that interfere with the myelination of the neurons in the central nervous system. One of the HLD-related genes is HSPD1, encoding the mitochondrial chaperone heat shock protein 60 (HSP60), which functions as folding machinery for the mitochondrial proteins imported into the mitochondrial matrix space. Disease-causing HSPD1 variants have been associated with an autosomal recessive form of fatal hypomyelinating leukodystrophy (HLD4, MitCHAP60 disease; MIM #612233) and an autosomal dominant form of spastic paraplegia, type 13 (SPG13; MIM #605280). In 2018, a de novo HSPD1 variant was reported in a patient with HLD. Here, we present another case carrying the same heterozygous de novo variation in the HSPD1 gene (c.139T > G, p.Leu47Val) associated with an HLD phenotype. Our molecular studies show that the variant HSP60 protein is stably present in the patient's fibroblasts, and functional assays demonstrate that the variant protein lacks in vivo function, thus confirming its disease association. We conclude that de novo variations of the HSPD1 gene should be considered as potentially disease-causing in the diagnosis and pathogenesis of the HLDs.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».