Abstract 14: Computer-aided discovery of small-molecule inhibitors targeting neural transcription factor BRN2 in neuroendocrine prostate tumors
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Therapies targeting tumor-fueling androgens have been mainstay treatments of advanced prostate cancer for almost 5 decades. While the androgen receptor (AR) inhibitor enzalutamide (ENZ) prolongs survival of castration-resistant prostate cancer patients (CRPC), ENZ-resistant (ENZR) tumors rapidly recur. Our laboratory has identified that ENZ resistance can occur both in the presence and absence of continued classical AR activity. Lack of AR activity is clinically relevant, as it has been estimated that up to 25% of men who die from advanced CRPC have non-AR driven disease and lethal AR inactive neuroendocrine and anaplastic phenotypes of CRPC emerge after hormone therapy. Recently our group identified the neural transcription factor BRN2 as a major clinically relevant driver of neuroendocrine prostate cancer (NEPC). Hence, using the integrated power of computational drug discovery platform and biologic testing, we identified first-in-field inhibitors for BRN2. First, a homology model of BRN2 protein was generated and used as an input to perform large-scale virtual screening and virtual hits were tested in a series of experiments. Cpd 18-14, a lead BRN2 inhibitor, exhibited profound inhibition of BRN2 in transcriptional assay and binding to the BRN2 in cellular and in vitro assays. Furthermore, Cpd18-14 reduced the expression of neuroendocrine genes SOX2 and NCAM1. Importantly, Cpd18-14 displayed antiproliferative activity specifically in patient-derived BRN2hi NCI-H660 and in house-developed 42DENZRcells while displaying no effect on BRN2low 16DCRPC and LNCaP cells. Further, the most stable binding orientation of Cpd18-14 was determined using molecular dynamics simulations and was used to carry out structure-based lead optimization. As a result, we developed several synthetic derivatives with significant improvement in antiproliferative activity and metabolic stability. Finally, Cpd18-94 reduced the growth of NCI-H660 and 42DENZR NEPC tumors significantly in xenograft models. We anticipate that the developed drug prototypes will lay a foundation for the development of small-molecule therapies capable of combating highly aggressive and lethal form of neuroendocrine tumors. Citation Format: Ravi Munuganti, Daksh Thaper, Adeleke Aguda, Soojin Kim, Olena Sivak, Amina Zoubeidi. Computer-aided discovery of small-molecule inhibitors targeting neural transcription factor BRN2 in neuroendocrine prostate tumors [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference on Advancing Precision Medicine Drug Development: Incorporation of Real-World Data and Other Novel Strategies; Jan 9-12, 2020; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Clin Cancer Res 2020;26(12_Suppl_1):Abstract nr 14.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».