Somatic Gain of KRAS Function in the Endothelium Is Sufficient to Cause Vascular Malformations That Require MEK but Not PI3K Signaling
Notice bibliographique
Résumé
RATIONALE: ) gene in the endothelium of the majority of human sporadic brain arteriovenous malformations; a disorder characterized by direct connections between arteries and veins. However, whether this genetic abnormality alone is sufficient for lesion formation, as well as how active KRAS signaling contributes to arteriovenous malformations, remains unknown. OBJECTIVE: To establish the first in vivo models of somatic KRAS gain of function in the endothelium in both mice and zebrafish to directly observe the phenotypic consequences of constitutive KRAS activity at a cellular level in vivo, and to test potential therapeutic interventions for arteriovenous malformations. METHODS AND RESULTS: (G12D or G12V) are sufficient to induce brain arteriovenous malformations. Active KRAS signaling leads to altered endothelial cell morphogenesis and increased cell size, ectopic sprouting, expanded vessel lumen diameter, and direct connections between arteries and veins. Furthermore, we show that these lesions are not associated with altered endothelial growth dynamics or a lack of proper arteriovenous identity but instead seem to feature exuberant angiogenic signaling. Finally, we demonstrate that KRAS-dependent arteriovenous malformations in zebrafish are refractory to inhibition of the downstream effector PI3K but instead require active MEK (mitogen-activated protein kinase kinase 1) signaling. CONCLUSIONS: We demonstrate that active KRAS expression in the endothelium is sufficient for brain arteriovenous malformations, even in the setting of uninjured adult vasculature. Furthermore, the finding that KRAS-dependent lesions are reversible in zebrafish suggests that MEK inhibition may represent a promising therapeutic treatment for arteriovenous malformation patients. Graphical Abstract: A graphical abstract is available for this article.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».