Variation in RARG increases susceptibility to doxorubicin-induced cardiotoxicity in patient specific induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes
Notice bibliographique
Résumé
Doxorubicin is a potent anticancer drug used to treat a variety of cancer types. However, its use is limited by doxorubicin-induced cardiotoxicity (DIC). A missense variant in the RARG gene (S427L; rs2229774) has been implicated in susceptibility to DIC in a genome wide association study. The goal of this study was to investigate the functional role of this RARG variant in DIC. We used induced pluripotent stem cell derived cardiomyocytes (iPSC-CMs) from patients treated with doxorubicin. iPSC-CMs from individuals who experienced DIC (cases) showed significantly greater sensitivity to doxorubicin compared to iPSC-CMs from doxorubicin-treated individuals who did not develop DIC (controls) in cell viability and optical mapping experiments. Using CRISPR/Cas9, we generated isogenic cell lines that differed only at the RARG locus. Genetic correction of RARG-S427L to wild type resulted in reduced doxorubicin-induced double stranded DNA breaks, reactive oxygen species production, and cell death. Conversely, introduction of RARG-S427L increased susceptibility to doxorubicin. Finally, genetic disruption of the RARG gene resulted in protection from cell death due to doxorubicin treatment. Our findings suggest that the presence of RARG-S427L increases sensitivity to DIC, establishing a direct, causal role for this variant in DIC.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».