Characterization of large in-frame von Willebrand factor deletions highlights differing pathogenic mechanisms
Notice bibliographique
Résumé
Copy number variation (CNV) is known to cause all von Willebrand disease (VWD) types, although the associated pathogenic mechanisms involved have not been extensively studied. Notably, in-frame CNV provides a unique opportunity to investigate how specific von Willebrand factor (VWF) domains influence the processing and packaging of the protein. Using multiplex ligation-dependent probe amplification, this study determined the extent to which CNV contributed to VWD in the Molecular and Clinical Markers for the Diagnosis and Management of Type 1 von Willebrand Disease cohort, highlighting in-frame deletions of exons 3, 4-5, 32-34, and 33-34. Heterozygous in vitro recombinant VWF expression demonstrated that, although deletion of exons 3, 32-34, and 33-34 all resulted in significant reductions in total VWF (P < .0001, P < .001, and P < .01, respectively), only deletion of exons 3 and 32-34 had a significant impact on VWF secretion (P < .0001). High-resolution microscopy of heterozygous and homozygous deletions confirmed these observations, indicating that deletion of exons 3 and 32-34 severely impaired pseudo-Weibel-Palade body (WPB) formation, whereas deletion of exons 33-34 did not, with this variant still exhibiting pseudo-WPB formation similar to wild-type VWF. In-frame deletions in VWD, therefore, contribute to pathogenesis via moderate or severe defects in VWF biosynthesis and secretion.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».