Inhibition of Oxidative Phosphorylation Reverses Bone Marrow Hypoxia Visualized in Imageable Syngeneic B-ALL Mouse Model
Notice bibliographique
Résumé
Abnormally low level of interstitial oxygen, or hypoxia, is a hallmark of tumor microenvironment and a known promoter of cancer chemoresistance. Inside a solid tumor mass, the hypoxia stems largely from inadequate supply of oxygenated blood through sparse or misshapen tumor vasculature whilst oxygen utilization rates are low in typical tumor’s glycolytic metabolism. In acute leukemias, however, markers of intracellular hypoxia such as increased pimonidazole adduct staining and HIF-1α stabilization are observed in advanced leukemic bone marrows (BM) despite an increase in BM vasculogenesis. We utilized intravital fast scanning two-photon phosphorescence lifetime imaging microscopy (FaST-PLIM) in a BCR-ABL B-ALL mouse model to image the extracellular oxygen concentrations (pO2) in leukemic BM, and we related the extracellular oxygen levels to intracellular hypoxia, vascular markers and local leukemia burden. We observed a transient increase in BM pO2 in initial disease stages with intermediate leukemia BM burden, which correlated with an expansion of blood-carrying vascular network in the BM. Yet, we also observed increased formation of intracellular pimonidazole adducts in leukemic BM at the same time. This intermediate stage was followed by a significant decrease of extracellular pO2 and further increase of intracellular hypoxia as leukemia cellularity overwhelmed BM in disease end-stage. Remarkably, treatment of leukemic mice with IACS-010759, a pharmacological inhibitor of mitochondrial Complex I, substantially increased pO2 in the BM with advanced B-ALL, and it alleviated intracellular hypoxia reported by pimonidazole staining. High rates of oxygen consumption by B-ALL cells were confirmed by Seahorse assay including in ex vivo cells. Our results suggest that B-ALL expansion in BM is associated with intense oxidative phosphorylation (OxPhos) leading to the onset of metabolic BM hypoxia despite increased BM vascularization. Targeting mitochondrial respiration may be a novel approach to counteract BM hypoxia in B-ALL and, possibly, tumor hypoxia in other OxPhos-reliant malignancies.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».