<i>Klebsiella pneumoniae</i> reduces SUMOylation to limit host defence responses
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT Klebsiella pneumoniae is an important cause of multidrug resistant infections worldwide. Understanding the virulence mechanisms of K. pneumoniae is a priority and timely to design new therapeutics. Here we demonstrate that K. pneumoniae limits the SUMOylation of host proteins in epithelial cells and macrophages (mouse and human) to subvert cell innate immunity. Mechanistically, in lung epithelial cells Klebsiella increases the levels of the deSUMOylase SENP2 in the cytosol by affecting its K48-ubiquitylation and its subsequent degradation by the ubiquitin proteasome. This is dependent on Klebsiella preventing the NEDDylation of the Cullin-1 subunit of the ubiquitin ligase complex E3-SCFβ-TrCP by exploiting the CSN5 deNEDDylase. Klebsiella induces the expression of CSN5 in an EGFR-PI3K-AKT-ERK-GSK3β signalling pathway dependent manner. In macrophages, TLR4-TRAM-TRIF induced type-I IFN via IFNAR1-controlled signalling mediates Klebsiella -triggered decrease in the levels of SUMOylation via let-7 miRNAs. Our results revealed the crucial role played by Klebsiella polysaccharides, the capsule and the LPS O-polysaccharide, to decrease the levels of SUMO-conjugated proteins in epithelial cells and macrophages. Klebsiella -induced decrease in SUMOylation promotes infection by limiting the activation of inflammatory responses and increasing intracellular survival in macrophages. IMPORTANCE Klebsiella pneumoniae has been singled out as an urgent threat to human health due to the increasing isolation of strains resistant to “last line” antimicrobials, narrowing the treatment options against Klebsiella infections. Unfortunately, at present, we cannot identify candidate compounds in late-stage development for treatment of multidrug Klebsiella infections; this pathogen is exemplary of the mismatch between unmet medical needs and the current antimicrobial research and development pipeline. Furthermore, there is still limited evidence on K. pneumoniae pathogenesis at the molecular and cellular level in the context of the interactions between bacterial pathogens and their hosts. In this research, we have uncovered a sophisticated strategy employed by Klebsiella to subvert the activation of immune defences by controlling the modification of proteins. Our research may open opportunities to develop new therapeutics based on counteracting this Klebsiella- controlled immune evasion strategy.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».