AMG-232 sensitizes high MDM2-expressing tumor cells to T-cell-mediated killing
Notice bibliographique
Résumé
Oncogenic mouse double minute 2 homolog (MDM2) is an E3-ubiquitin ligase that facilitates proteasomal degradation of p53. MDM2 amplification occurs in cancer and has been implicated in accelerated tumor growth, known as hyper-progression, following immune-checkpoint therapy. MDM2 amplification also predicts poor response to immune-checkpoint inhibitors. We sought to evaluate the role of MDM2 in T-cell-mediated immune resistance. Ovarian clear cell carcinoma cell lines carrying wild-type p53 with low/high MDM2 expression were investigated in a T-cell co-culture system evaluating T-cell-mediated tumor killing. Targeting of MDM2 was achieved by siRNA transfection or a selective MDM2 inhibitor, AMG-232 and tumor cells were tested in the T-cell co-culture system. AMG-232 activated p53 signaling in cancer cells and relative resistance to AMG-232 was observed in high MDM2-expressing cell lines. Cell lines with high MDM2 expression were more resistant to T cell-mediated tumor killing. Targeting MDM2 by gene-silencing or pharmacological blockade with AMG-232 enhanced T-cell killing of cancer cells. AMG-232 potentiated tumor cell killing by T-cells in combination with anti-PD-1 antibody treatment, regardless of changes in PD-L1 expression. The AMG-232 was not toxic to the T-cells. MDM2 inhibition lowered expression of Interleukin-6, a pro-inflammatory pro-tumorigenic cytokine. Our data support targeting MDM2 in tumors with overexpression or amplification of MDM2 as a precision therapy approach to overcome drug resistance including hyper-progression in the context of immune checkpoint therapy.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».