Loss of Cdk5rap2 triggers cellular senescence via β-catenin-mediated downregulation of WIP1
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Loss-of-function mutations in Cdk5rap2 is associated with the developmental disorders, primary microcephaly and primordial dwarfism, but the underlying molecular link remains obscure. Here, we show that Cdk5rap2 loss in BJ-5ta human fibroblasts triggers senescence that is associated with proliferation defect, which is manifested as small body size in Cdk5rap2 an/an mice. In fibroblasts, Cdk5rap2 loss induces p53 Ser15 phosphorylation that correlates with decreased level of the p53 phosphatase, WIP1. Ectopic WIP1 expression reverses senescence in Cdk5rap2-depleted cells, linking senescence to WIP1 downregulation. Cdk5rap2 interacts with GSK3β, increasing inhibitory Ser9 phosphorylation in GSK3β, which phosphorylates and tags β-catenin for degradation. Thus, Cdk5rap2 loss decreases GSK3β Ser9 phosphorylation and increases GSK3β activity, reducing β-catenin that affects expression of NF-κB target genes, including WIP1. Consequently, Cdk5rap2 or β-catenin depletion downregulates WIP1. GSK3β Inhibition in Cdk5rap2-depleted cells restores β-catenin and WIP1 levels, reducing p53 Ser15 phosphorylation and preventing senescence. Conversely, WIP1 inhibition increases p53 Ser15 phosphorylation and senescence in Cdk5rap2-depleted cells lacking GSK3β activity. Senescence through GSK3β/β-catenin downregulation of WIP1 may contribute to the developmental disorders associated with Cdk5rap2 loss-of-function.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».