The genetic traits of full-length HIV sequenced from memory T cell subsets
Notice bibliographique
Résumé
the availability of P-TEFb for control of latent proviral transcription.In resting memory T cells, P-TEFb is unassembled and therefore dissociated from the 7SK snRNP complex used to deliver it to genes.The extent of formation of functional P-TEFb strictly correlates with the efficiency of latency reversal and thus may be regarded as the central event required for the reversal of HIV latency.T-cell receptor stimulation of memory CD4+ T cells efficiently induces the formation of a functional 7SK snRNP complex containing P-TEFb through multiple complementary signaling pathways.Methods: These events can be traced in real time by flow cytometry and immunofluoresence microscopy using antibodies that recognize specific post-translational modifications of P-TEFb.Results: Nuclear localization of CDK9 kinase is coupled with its phosphorylation at Ser175, a marker of activated P-TEFb that we previously found to be important in allowing viral Tat to outcompete Brd4 for P-TEFb binding.Selective inhibition of Hsp90, CDK7, PI3K, mTORC1 and mTORC2 significantly suppressed the activation of P-TEFb in primary CD4+ T cells, as assessed by immunofluorescence staining for phospho-Ser175.These inhibitors also disrupted the biogenesis of P-TEFb by significantly reducing Cyclin T1 (CycT1) expression and preventing the phosphorylation of CDK9 on its T-loop at Thr186.Inhibition of Hsp90 or CDK7 kinase strongly suppressed the reactivation of latent HIV upon T-cell receptor stimulation in primary Th17 cells.Mutagenesis studies and molecular dynamics simulations based on published X-ray structures revealed that an intramolecular hydrogen bonding coordination of phospho-Thr186 by a conserved arginine triad is critical for the assembly of catalytically competent P-TEFb.Mutation of the arginine residues not only disrupted CDK9/CycT1 heterodimerization but also caused loss of phospho-Thr186 without affecting CDK9 interactions with the Hsp90/Cdc37 chaperone complex.Conclusions: Our studies focus attention on the kinases that regulate CDK9 T-loop modifications required for the biogenesis of P-TEFb and which mediate intermolecular interactions with HIV Tat for proviral gene induction.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».