Adding Insult to Injury: Mechanistic Basis for How AmpC Mutations Allow Pseudomonas aeruginosa To Accelerate Cephalosporin Hydrolysis and Evade Avibactam
Notice bibliographique
Résumé
is a leading cause of nosocomial infections worldwide and notorious for its broad-spectrum resistance to antibiotics. A key mechanism that provides extensive resistance to β-lactam antibiotics is the inducible expression of AmpC β-lactamase. Recently, a number of clinical isolates expressing mutated forms of AmpC have been found to be clinically resistant to the antipseudomonal β-lactam-β-lactamase inhibitor (BLI) combinations ceftolozane-tazobactam and ceftazidime-avibactam. Here, we compare the enzymatic activity of wild-type (WT) AmpC from PAO1 to those of four of these reported AmpC mutants, bearing mutations E247K (a change of E to K at position 247), G183D, T96I, and ΔG229-E247 (a deletion from position 229 to 247), to gain detailed insights into how these mutations allow the circumvention of these clinically vital antibiotic-inhibitor combinations. We found that these mutations exert a 2-fold effect on the catalytic cycle of AmpC. First, they reduce the stability of the enzyme, thereby increasing its flexibility. This appears to increase the rate of deacylation of the enzyme-bound β-lactam, resulting in greater catalytic efficiencies toward ceftolozane and ceftazidime. Second, these mutations reduce the affinity of avibactam for AmpC by increasing the apparent activation barrier of the enzyme acylation step. This does not influence the catalytic turnover of ceftolozane and ceftazidime significantly, as deacylation is the rate-limiting step for the breakdown of these antibiotic substrates. It is remarkable that these mutations enhance the catalytic efficiency of AmpC toward ceftolozane and ceftazidime while simultaneously reducing susceptibility to inhibition by avibactam. Knowledge gained from the molecular analysis of these and other AmpC resistance mutants will, we believe, aid in the design of β-lactams and BLIs with reduced susceptibility to mutational resistance.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,002 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».