Populations of in silico myocytes and tissues reveal synergy of multiatrial‐predominant K<sup>+</sup>‐current block in atrial fibrillation
Notice bibliographique
Résumé
Background and Purpose Pharmacotherapy of atrial fibrillation (AF), the most common cardiac arrhythmia, remains unsatisfactory due to low efficacy and safety concerns. New therapeutic strategies target atrial‐predominant ion‐channels and involve multichannel block (poly)therapy. As AF is characterized by rapid and irregular atrial activations, compounds displaying potent antiarrhythmic effects at fast and minimal effects at slow rates are desirable. We present a novel systems pharmacology framework to quantitatively evaluate synergistic anti‐AF effects of combined block of multiple atrial‐predominant K+ currents (ultra‐rapid delayed rectifier K+ current, IKur, small conductance Ca2+‐activated K+ current, IKCa, K2P3.1 2‐pore‐domain K+ current, IK2P) in AF. Experimental Approach We constructed experimentally calibrated populations of virtual atrial myocyte models in normal sinus rhythm and AF‐remodelled conditions using two distinct, well‐established atrial models. Sensitivity analyses on our atrial populations was used to investigate the rate dependence of action potential duration (APD) changes due to blocking IKur, IK2P or IKCa and interactions caused by blocking of these currents in modulating APD. Block was simulated in both single myocytes and one‐dimensional tissue strands to confirm insights from the sensitivity analyses and examine anti‐arrhythmic effects of multi‐atrial‐predominant K+ current block in single cells and coupled tissue. Key Results In both virtual atrial myocytes and tissues, multiple atrial‐predominant K+‐current block promoted favourable positive rate‐dependent APD prolongation and displayed positive rate‐dependent synergy, that is, increasing synergistic antiarrhythmic effects at fast pacing versus slow rates. Conclusion and Implications Simultaneous block of multiple atrial‐predominant K+ currents may be a valuable antiarrhythmic pharmacotherapeutic strategy for AF.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».