Bi-allelic HPDL Variants Cause a Neurodegenerative Disease Ranging from Neonatal Encephalopathy to Adolescent-Onset Spastic Paraplegia
Notice bibliographique
Résumé
We report bi-allelic pathogenic HPDL variants as a cause of a progressive, pediatric-onset spastic movement disorder with variable clinical presentation. The single-exon gene HPDL encodes a protein of unknown function with sequence similarity to 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase. Exome sequencing studies in 13 families revealed bi-allelic HPDL variants in each of the 17 individuals affected with this clinically heterogeneous autosomal-recessive neurological disorder. HPDL levels were significantly reduced in fibroblast cell lines derived from more severely affected individuals, indicating the identified HPDL variants resulted in the loss of HPDL protein. Clinical presentation ranged from severe, neonatal-onset neurodevelopmental delay with neuroimaging findings resembling mitochondrial encephalopathy to milder manifestation of adolescent-onset, isolated hereditary spastic paraplegia. All affected individuals developed spasticity predominantly of the lower limbs over the course of the disease. We demonstrated through bioinformatic and cellular studies that HPDL has a mitochondrial localization signal and consequently localizes to mitochondria suggesting a putative role in mitochondrial metabolism. Taken together, these genetic, bioinformatic, and functional studies demonstrate HPDL is a mitochondrial protein, the loss of which causes a clinically variable form of pediatric-onset spastic movement disorder.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».