Functional and genetic determinants of mutation rate variability in regulatory elements of cancer genomes
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT Background Cancer genomes are shaped by mutational processes with complex spatial variation at multiple scales. Entire classes of regulatory elements are affected by local variations in mutation frequency. However, the underlying mutational mechanisms with functional and genetic determinants remain poorly understood. Results We characterised the mutational landscape of 1.3 million gene regulatory and chromatin architectural elements in 2,419 whole cancer genomes with transcriptional and pathway activity, functional conservation and recurrent driver events. We developed RM2, a statistical model that quantifies mutational enrichment or depletion in classes of genomic elements through genetic, trinucleotide and megabase-scale effects. We report a map of localised mutational processes affecting CTCF binding sites, transcription start sites (TSS) and tissue-specific open-chromatin regions. We show that increased mutational frequency in TSSs correlates with mRNA abundance in most cancer types, while open-chromatin regions are generally enriched in mutations. We identified ∼10,000 CTCF binding sites with core DNA motifs and constitutive binding in 66 cell types that represent focal points of local mutagenesis. We detected site-specific mutational signatures, such as SBS40 in open-chromatin regions in prostate cancer and SBS17b in CTCF binding sites in gastrointestinal cancers. We also proposed candidate drivers of localised mutagenesis: BRAF mutations associate with mutational enrichments at CTCF binding sites in melanoma, and ARID1A mutations with TSS-specific mutations in pancreatic cancer. Conclusions Our method and catalogue of localised mutational processes provide novel perspectives to cancer genome evolution, mutagenesis, DNA repair and driver discovery. Functional and genetic correlates of localised mutagenesis provide mechanistic hypotheses for future studies.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».