The combi-targeting concept: an optimized single-molecule dual-targeting model for the treatment of Chronic Myelogenous Leukemia
Notice bibliographique
Résumé
LB-299 Blockade of bcr-abl by the inhibitor imatinib (GleevecTM) has proven efficacious in the therapy of CML. However resistance to the drug emerges at the advanced phases of the disease. Therefore, novel therapy models remained to be designed. We have developed a novel approach based on the development of a dual targeted agent termed combi-molecule designed to not only block bcr-abl but also to damage DNA. ZRF1, the first optimized prototype of the approach was “programmed” to degrade into another inhibitor ZRF0 + a methyldiazonium species. It was an approximately 2-fold stronger abl tyrosine kinase (TK) inhibitor than GleevecTM and a more potent DNA damaging agent than Temodar®. In the p53 wild-type Mo7p210 cells ZRF1 was approximately 1000-fold superior to that of equieffective combinations of GleevecTM+Temodar®. More importantly, its superior potency over GleevecTM was more pronounced in bcr-abl+ cells co-expressing wild-type p53. Studies to rationalize these results showed that, through its bcr-abl inhibitory function it down-regulates p53. However, sufficient levels of the latter protein are available for transactivating p21 and bax which are required for cell cycle arrest and apoptosis. The results suggest that in p53 wild-type cells, apoptosis is induced by the combi-molecule both through the intrinsic apoptotic machinery normally activated by bcr-abl inhibition and through the p53-controlled DNA damaging pathway. This additive effect translates into pronounced cell death in wild-type p53 expressing cells. The study conclusively demonstrated that p53 is a major determinant for the cytotoxic advantages of the novel combi-molecular approach in CML. The latter being a disease in which 70-85% of all the cases express wild-type p53.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».