Abstract A40: Integration of high-throughput drug screening on patient-derived organdies into pediatric precision medicine programs: The future is now!
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background/Objectives: The most promising option to improve outcomes for pediatric cancer patients with relapsed or refractory disease is through mutation-based targeted therapeutic strategies. However, only 50% of these tumors harbor actionable events. Therefore, compound screening on organoids grown from tumor tissue might reveal additional treatment options. Design/Methods: The Dutch Childhood Oncology Group-individualized Therapies (DCOG-iTHER) clinical trial in collaboration with INFORM consists of whole-exome sequencing (WES), low-coverage whole-genome sequencing (WGS), RNA profiling using RNAseq and Affymetrix microarrays, and a methylation array. Data are analyzed using the Dutch R2 bioinformatic platform. In addition, tumor-derived organoids are cultured profiled through the same pipeline. Semi-high-throughput screening of a 170-compound library is performed, and effect on cell viability using the CellTiter-Glo® 3D cell viability assay is assessed. Results: To date, 133 patients with relapsed/refractory pediatric malignancies have been enrolled and analysis has been completed in 80 study subjects. In 47 patients, a total of 128 molecular targets were identified and 29 patients harbored an actionable event with priority score ≥ moderate (46%). In 14% a matched targeted therapy was initiated, and one-third of these patients achieved complete remission. In addition, tumor organoids have been cultured of neuroblastoma tumors and molecular profiling was performed to confirm they reflect the patient’s tumor biology. High-throughput drug screen confirmed existing molecular targets such as ALK and c-kit and in addition revealed increased compound sensitivity to drugs not previously found through sequencing. Conclusions: Our proof of concept of patient-specific drug testing on tumor organoids within our pediatric precision medicine program might reveal additional treatment options for children who currently have none. Clinical benefit will be evaluated in our upcoming clinical trial iTHER 2.0. Citation Format: Karin Langenberg, Emmy Dolman, Jan Molenaar. Integration of high-throughput drug screening on patient-derived organdies into pediatric precision medicine programs: The future is now! [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference on the Advances in Pediatric Cancer Research; 2019 Sep 17-20; Montreal, QC, Canada. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2020;80(14 Suppl):Abstract nr A40.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,004 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,002 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,008 | 0,003 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».