Abstract A03: Prevalence and spectrum of germline mutations in children with high-risk cancer
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Introduction: Zero Childhood Cancer’s National Precision Medicine for Children with Cancer Study (PRISM) utilizes novel technologies to guide individualized management of children with high-risk cancer (expected overall survival less than 30%). Germline DNA is utilized to distinguish cancer-specific somatic variants from constitutional variants or polymorphisms, allowing identification of clinically relevant germline mutations. The prevalence of cancer predisposition syndromes in pediatric cancer may range from 8.5% to as high as 33%. Method PRISM combines molecular genomic analysis (WGS and RNASeq) with in vitro high-throughput drug screening and patient-derived xenograft drug efficacy testing. A Molecular Tumour Board (MTB) of Oncology and Genetics professionals convenes to determine the significance of genomic analysis as curated by bioinformaticians, molecular scientists, and clinicians. Results: Between September 2017 and June 2019, 218 children aged under 21 years have been recruited in PRISM (37% with central nervous system tumors, 47% with non-CNS solid tumors, and 16% with hematologic malignancies), and results are available for 208 after discussion at MTB meeting. Forty-two reportable germline variants were detected in 35 participants (detection rate: 16.8%), comprising 28 pathogenic and 14 likely pathogenic variants, across 22 cancer predisposition genes. The most frequently affected gene was CHEK2 (n=7), followed by SMARCB1 (n=5) and BRCA2 (n=3) and NF1 (3). In one out of three participants with germline mutations, somatic analysis revealed a double hit in the same gene altered in the germline. Distributions of participants with germline mutation per group were 16% of patients with CNS tumors (12/77), 19% of patients with non-CNS solid tumors (18/96), and 15% of patients with hematologic malignancies (5/34). Conclusion: Germline mutation detection rate in cancer predisposition genes was higher than expected, 16.8%; however, it may result from selection bias (i.e., cohort of high-risk cancers). Although genomic sequencing has expanded our understanding of pediatric cancer predisposition and presented opportunities for genetics-mediated care, identifying underlying germline mutations with potential clinical implications remains a clinical challenge for pediatric oncologists. Citation Format: Paulette Barahona, Alexandra Sherstyuk, Mark Cowley, Paul Ekert, Judy Kirk, Dong-Anh Khuong-Quang, Amit Kumar, Loretta Lau, Chelsea Mayoh, Glenn Marshall, Emily Moud, Tracey O’Brien, Mark Pinese, David Thomas, Vanessa Tyrell, David Ziegler, Michelle Haber, Katherine Tucker, Noemi Auxiliadora Fuentes-Bolanos, Meera Warby. Prevalence and spectrum of germline mutations in children with high-risk cancer [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference on the Advances in Pediatric Cancer Research; 2019 Sep 17-20; Montreal, QC, Canada. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2020;80(14 Suppl):Abstract nr A03.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,003 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,002 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».