Multiple cereblon genetic changes are associated with acquired resistance to lenalidomide or pomalidomide in multiple myeloma
Notice bibliographique
Résumé
Emergence of drug resistance to all available therapies is the major challenge to improving survival in myeloma. Cereblon (CRBN) is the essential binding protein of the widely used immunomodulatory drugs (IMiDs) and novel CRBN E3 ligase modulator drugs (CELMoDs) in myeloma, as well as certain proteolysis targeting chimeras (PROTACs), in development for a range of diseases. Using whole-genome sequencing (WGS) data from 455 patients and RNA sequencing (RNASeq) data from 655 patients, including newly diagnosed (WGS, n = 198; RNASeq, n = 437), lenalidomide (LEN)-refractory (WGS, n = 203; RNASeq, n = 176), and pomalidomide (POM)-refractory cohorts (WGS, n = 54; RNASeq, n = 42), we found incremental increases in the frequency of 3 CRBN aberrations, namely point mutations, copy losses/structural variations, and a specific variant transcript (exon 10 spliced), with progressive IMiD exposure, until almost one-third of patients had CBRN alterations by the time they were POM refractory. We found all 3 CRBN aberrations were associated with inferior outcomes to POM in those already refractory to LEN, including those with gene copy losses and structural variations, a finding not previously described. This represents the first comprehensive analysis and largest data set of CBRN alterations in myeloma patients as they progress through therapy. It will help inform patient selection for sequential therapies with CRBN-targeting drugs.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».