Abstract B49: Modeling a pathogenic <i>SAMD9</i> mutation in human induced pluripotent stem cells
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Germline mutations in SAMD9 are the molecular determinants of some pedigrees with familial monosomy 7 and myelodysplastic syndrome (MDS) (OMIM 252270), MIRAGE syndrome (myelodysplasia, infection, restriction of growth, adrenal hypoplasia, genital phenotypes, enteropathy), and other nonsyndromic pediatric MDS. Mutations identified thus far have been associated with decreased growth of hematopoietic stem and progenitor cells (HSPCs) and bone marrow hypocellularity. Previous studies suggest that the wild-type function of SAMD9 is growth restrictive; therefore, the mutations identified in pediatric MDS have been deemed gain-of-function (GoF), given the exaggerated antiproliferative phenotype demonstrated in overexpression systems within nonhematopoietic cell lines, most commonly HEK-293T. To date, no model systems are available to study the impact of these mutations in their endogenous locus, a locus known to be induced by inflammatory stimuli, namely interferon (IFN). Here we report our development, using CRISPR/Cas9 genomic engineering, of two separate isogenic human induced pluripotent stem cell (iPSC) lines, derived from a non-neoplastic iPSC line (BJFF.6), containing a known pathogenic SAMD9 mutation (c.3406G>C; p.E1136Q), which we previously identified in a family with monosomy 7 and MDS. From this mutated iPSC line we are able to successfully differentiate hematopoietic precursors and myeloid cells that contain a pathogenic SAMD9 mutation. Using our novel pediatric MDS model system, we demonstrate that in the presence of IFN, viability of HSPCs (CD34+) and differentiated myeloid cells (CD13+) is significantly decreased when the SAMD9 p.E1136Q mutation is present (CD34+; WT=16.7% vs Mut=11.5% (p=0.05), CD13+; WT=22.6% vs. Mut=3.5% (p<0.0001)). Furthermore, we show that the genomically engineered SAMD9 locus of our iPSC-derived CD34+ and CD13+ cells remains robustly responsive to IFN stimulation. The basal level of SAMD9 expression is higher in differentiated myeloid cells than in HSPCs, a finding consistent with expression levels within normal hematopoiesis. These data suggest that we have a SAMD9 mutant pediatric MDS model system that provides a plentiful source of cells in which the effect of specific mutations on hematopoietic differentiation, proliferation, and viability may be investigated. Citation Format: Jason R. Schwartz, Jon P. Connelly, Shondra M. Pruett-Miller, Jeffery M. Klco. Modeling a pathogenic SAMD9 mutation in human induced pluripotent stem cells [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference on the Advances in Pediatric Cancer Research; 2019 Sep 17-20; Montreal, QC, Canada. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2020;80(14 Suppl):Abstract nr B49.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».