Abstract A22: YAP1 knockout in vitro models of medulloblastoma showed improved response to sonidegib
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background: Medulloblastoma (MB) is the most common malignant brain tumor in childhood. Despite improvement in current treatment, children still suffer from long-term sequelae resulting from standard care therapy. World Health Organization considers MB as 4 distinct entities: SHH, WNT, Group 3, and Group 4. The most aggressive variant of SHH MB is the bearer of TP53 mutation and it is resistant to standard chemo/radiation therapy. Therefore, novel treatments modalities are urgently needed. In this study we aimed to evaluate the biologic relevance of YAP1 in SHH MB human cell lines bearers of TP53 mutation and its potential as a new therapeutic target. Methods: We generated YAP1 CRISPR/CAS9 knockout single-cell clones of human cell lines DAOY and UW228 assigned as “MB SHH-like” and bearers of TP53 mutation. We picked sonidegib as a standard-care chemotherapy for in vitro SHH MB model and assessed the apoptosis/necrosis using Annexin V/Propidium-Iodide staining to identify positive cells through flow cytometry. Proliferation and colony formation were assessed by cell counting Kit 8 proliferation assay and GIEMSA staining, respectively. Additionally, we used verteporfin, a YAP1 inhibitor, and evaluated its effect on cell proliferation. Findings: Using single-cell cloning, we successfully generated DAOY and UW228 cell lines with depleted YAP1 protein. YAP1 knockout cell lines DAOY and UW228 showed improved response to sonidegib regarding i) decrease in proliferation (p<0.05), ii) apoptosis induction (p<0.01), and iii) colony formation abrogation (p<0.001). In order to step towards translation, we tested verteporfin (YAP1 inhibitor) and found that this compound successfully reduced proliferation in both cell lines (p<0.05). Conclusion: Although YAP1 depletion showed association with better response to sonidegib, a smoothened inhibitor, more experiments are needed to evaluate if the in vitro findings might shed new light on a potential synergistic combination between sonidegib and verteporfin and provide a good rationale for targeted therapy. Citation Format: Gustavo Alencastro Veiga Cruzeiro, Taciani de Almeida Magalhães, Graziella de Sousa Ribeiro, Pablo Ferreira das Chagas, Ricardo Bonfim Silva, Sampurna Chatterje, Carlos Alberto Scrideli, Luiz Gonzaga Tone. YAP1 knockout in vitro models of medulloblastoma showed improved response to sonidegib [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference on the Advances in Pediatric Cancer Research; 2019 Sep 17-20; Montreal, QC, Canada. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2020;80(14 Suppl):Abstract nr A22.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».