Abstract B30: ARID1A is a haploinsufficient tumor suppressor for N-Myc transformation of neural crest cells
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Large segmental chromosomal alterations are common to cancer and a feature of high-risk neuroblastoma (NBL). Though they are early or initiating events in cancer, including often being found in precancerous lesions, their contribution to tumorigenesis is poorly understood. An unproven model is that these changes promote cancer through the cumulative effect of multiple dosage-sensitive genes. Loss of heterozygosity (LOH) at 1p36 is a frequent structural rearrangement in a broad range of human cancers including NBL. Approximately 70% of MYCN amplified NBL have 1p36 LOH with both mutations independently contributing to tumor aggressiveness in NBL. Two tumor suppressor regions have been proposed to exist in 1p36, a distal and proximal region, which have MYCN-independent and dependent roles. Through CRISPR/Cas9 genome editing of primary mouse neural crest cells (NCCs), a source for NBL, we found that loss of the chromatin remodeling factor Chd5 conferred most of the tumor-suppressor effects of 1p36 LOH in in vitro cell transformation assays in cells with endogenous levels of N-Myc. In contrast, when N-Myc was overexpressed, tumor evolution of NCCs genome edited to have randomly sized 1p36 deletions showed a reduction in tumor latency that significantly correlated with deletion of Arid1a. The Arid1a deletions that were selected for ranged from small indels up to large 1p36 deletions, indicating that large deletions are tolerated to achieve loss of a single critical tumor suppressor. Further, using lentiviral Cre-induced deletion of floxed Arid1a in isolated NCCs, we found that Arid1a is a haploinsufficient tumor suppressor in MYCN-driven transformation of NCCs. As Arid1a is a subunit of the chromatin remodeling complex SWI/SNF, which is mutated in 20% of cancers, Arid1a synthetic lethal therapies are being developed for adult malignancies. We are currently verifying those proposed therapies in NBL and are using small-molecule screening of cells lines derived from Arid1a wild-type, het, or null tumors to identify additional synthetic lethalities. Our findings indicate that context, such as the status of MYCN as an oncogene, dictates which 1p36 gene is the critical tumor suppressor, establishing 1p36 LOH as multifaceted not cumulative, as was previously believed. Citation Format: Kirby Wallace, Jesus Garcia-Lopez, Joel Otero, Rachelle Olsen, Chelsea DeVaux, Ashton King, Andrew Davidoff, Kevin Freeman. ARID1A is a haploinsufficient tumor suppressor for N-Myc transformation of neural crest cells [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference on the Advances in Pediatric Cancer Research; 2019 Sep 17-20; Montreal, QC, Canada. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2020;80(14 Suppl):Abstract nr B30.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».