Profound Functional Suppression of Tumor‐Infiltrating T‐Cells in Ovarian Cancer Patients Can Be Reversed Using PD‐1‐Blocking Antibodies or DARPin® Proteins
Notice bibliographique
Résumé
PD‐1/PD‐L1 blockade has revolutionized the field of immunooncology. Despite the relative success, the response rate to anti‐PD‐1 therapy requires further improvements. Our aim was to explore the enhancement of T‐cell function by using novel PD‐1‐blocking proteins and compare with clinically approved monoclonal antibodies (mAbs). We isolated T‐cells from the ascites and tumor of 17 patients with advanced epithelial ovarian cancer (EOC) and analyzed the effects using the mAbs nivolumab and pembrolizumab and two novel engineered ankyrin repeat proteins (DARPin® proteins). PD‐1 blockade with either mAb or DARPin® molecule significantly increased the release of IFN‐ γ , granzyme B, IL‐2, and TNF‐ α , demonstrating successful reinvigoration. The monovalent DARPin ® protein was less effective compared to its bivalent equivalent, demonstrating that bivalency brings an additional benefit to PD‐1 blockade. Overall, we found a higher fold increase of lymphokine secretion in response to the PD‐1 blockade by tumor‐derived T‐cells; however, the absolute amounts were significantly lower compared to the release from ascites‐derived T‐cells. Our results demonstrate that PD‐1 blockade can only partially reinvigorate functionally suppressed T‐cells from EOC patients. This warrants further investigation preferably in combination with other therapeutics. The study provides an early pilot proof‐of‐concept for the potential use of DARPin ® proteins as eligible alternative scaffold proteins to block PD‐1.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».