Abstract B71: Molecular heterogeneity and novel oncogenic fusions in <i>RELA-</i> and <i>YAP1-</i>negative supratentorial ependymoma
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Introduction: One of the DNA methylation-based molecular subgroups of supratentorial ependymoma (ST-EPN), designated ST-EPN-RELA, mostly harbors fusions of the uncharacterized gene C11orf95 and RELA (ST-EPN-RELA). Rarely, no C11orf95-RELA fusion is detected in tumors predicted to belong to the ST-EPN-RELA group. With this study we aimed to refine the molecular classification of ST-EPN and to identify alternative oncogenic mechanisms in the absence of a classic fusion type. Methods and Materials: In an unbiased approach, t-Distributed Stochastic Neighbor Embedding was applied to 53,468 DNA methylation profiles from brain tumors, other cancer types, and control tissues. Only samples clustering with a reference set of ST-EPN-RELA were selected for further analyses (n=614), including RNA- and/or DNA-panel sequencing, histopathologic reevaluation, and immunohistochemistry for L1CAM. Fusions were validated using RT-PCR on total RNA and Sanger sequencing. Clinical data were analyzed retrospectively for 150 patients. Results: We identified one large and four satellite clusters. The large cluster (n=479; designated ST-EPN-RELA 1) and one of the satellite clusters (n=12; ST-EPN-RELA 2) predominantly contained samples with a calibrated score ≥ 0.9 for ST-EPN-RELA based on the current version of the Heidelberg Brain Tumor Classifier. Samples of the three other satellite clusters (n=41, n=17, and n=25 samples) contained 65.9%, 88.2%, and 96.0% of samples with a calibrated score < 0.9 for any methylation class, and were thus predicted as unclassifiable. These clusters were provisionally designated ST-EPN-RELA-like A, B, and C, and initial histologic diagnoses showed a wide spectrum of rare morphologies beside EPN, e.g., sarcoma and teratoma. Within clusters ST-EPN-RELA-like A and C, sequencing revealed fusions of C11orf95 with different partner genes, including MAML2 (n=14), MAML3 (n=2), and NCOA2 (n=7), while ST-EPN-RELA-like B included classic C11orf95-RELA fusions (n=11) in samples with initial diagnoses other than EPN. Copy number variation analysis showed clear differences between the clusters. L1CAM-positivity was observed in all groups. Within the cluster ST-EPN-RELA 1, samples separated according to fusion types, 1 versus 2/3. Analysis of clinical data showed significant differences in overall survival between cases with confirmed C11orf95-RELA fusion type 1 (n=25, median OS=88 months) and type 2/3 (n=20, median OS=67 months). Clinical data collection for the satellite clusters is currently ongoing. Conclusion: Molecular refinement of ST-EPN-RELA revealed novel subgroups harboring fusions of C11orf95 with numerous fusion partners different from RELA, which will be included in the next update of the Heidelberg Classifier. Preliminary analysis suggests differences in clinical outcome related to the fusion type. Findings of this study will improve diagnostic accuracy and clinical management and need to be considered when developing targeted treatment strategies against ST-EPN. Citation Format: D.R. Ghasemi, K. Okonechnikov, A. Korshunov, M. Sill, T. Zheng, J.M. Huebner, K.K. Maass, J. Benzel, M. Snuderl, J. Gojo, U. Schüller, N.U. Gerber, I. Stoler, P. Hernáiz-Driever, T. Milde, D. Sturm, R. Chapman, R.G. Grundy, A. von Deimling, D. Kawauchi, D.T.W. Jones, M. Kool, S.M. Pfister, F. Sahm, K.W. Pajtler. Molecular heterogeneity and novel oncogenic fusions in RELA- and YAP1-negative supratentorial ependymoma [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference on the Advances in Pediatric Cancer Research; 2019 Sep 17-20; Montreal, QC, Canada. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2020;80(14 Suppl):Abstract nr B71.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».