An open-label, phase II multicohort study of an oral hypomethylating agent CC-486 and durvalumab in advanced solid tumors
Notice bibliographique
Résumé
PURPOSE: To evaluate whether administration of the oral DNA hypomethylating agent CC-486 enhances the poor response rate of immunologically 'cold' solid tumors to immune checkpoint inhibitor durvalumab. EXPERIMENTAL DESIGN: PD-L1/PD-1 inhibitor naïve patients with advanced microsatellite stable colorectal cancer; platinum resistant ovarian cancer; and estrogen receptor positive, HER2 negative breast cancer were enrolled in this single-institution, investigator-initiated trial. Two 28 day regimens, regimen A (CC-486 300 mg QD Days 1-14 (cycles 1-3 only) in combination with durvalumab 1500 mg intravenous day 15) and regimen B (CC-486 100 mg QD days 1-21 (cycle 1 and beyond), vitamin C 500 mg once a day continuously and durvalumab 1500 mg intravenous day 15) were investigated. Patients underwent paired tumor biopsies and serial peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) collection for immune-profiling, transcriptomic and epigenomic analyzes. RESULTS: A total of 28 patients were enrolled, 19 patients treated on regimen A and 9 on regimen B. The combination of CC-486 and durvalumab was tolerable. Regimen B, with a lower dose of CC-486 extended over a longer treatment course, showed less grade 3/4 adverse effects. Global LINE-1 methylation assessment of serial PBMCs and genome-wide DNA methylation profile in paired tumor biopsies demonstrated minimal changes in global methylation in both regimens. The lack of robust tumor DNA demethylation was accompanied by an absence of the expected 'viral mimicry' inflammatory response, and consequently, no clinical responses were observed. The disease control rate was 7.1%. The median progression-free survival was 1.9 months (95% CI 1.5 to 2.3) and median overall survival was 5 months (95% CI 4.5 to 10). CONCLUSIONS: The evaluated treatment schedules of CC-486 in combination with durvalumab did not demonstrate robust pharmacodynamic or clinical activity in selected immunologically cold solid tumors. Lessons learned from this biomarker-rich study should inform continued drug development efforts using these agents. TRIAL REGISTRATION NUMBER: NCT02811497.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,003 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,003 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».