37. IN VIVO FUNCTIONAL GENOMIC SCREEN TO IDENTIFY NOVEL DRIVERS OF LUNG-TO-BRAIN METASTASIS
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Brain metastasis, the most common tumour of the central nervous system, occurs in 20–36% of primary cancers. In particular, 40% of patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) develop brain metastases, with a dismal survival of approximately 4–11 weeks without treatment, and 16 months with treatment. This highlights a large unmet need to develop novel targeted therapies for the treatment of lung-to-brain metastases (LBM). Genomic interrogation of LBM using CRISPR technology can inform preventative therapies targeting genetic vulnerabilities in both primary and metastatic tumours. Loss-of-function studies present limitations in metastasis research, as knocking out genes essential for survival in the primary tumour cells can thwart the metastatic cascade prematurely. However, gene overexpression using CRISPR activation (CRISPRa) has the potential for overcoming dependencies of gene essentiality. We theorize that an in vivo genome-wide CRISPRa screen will identify novel genes that, when overexpressed, drive LBM. We have developed a patient-derived orthotopic murine xenograft model of LBM using primary patient-derived NSCLC cell lines (termed LTX cells) from the Swanton Lab TRACERx study. We are now poised to transduce LTX cells with a human genome-wide CRISPRa single guide RNA (sgRNA) library, and to subsequently inject the cells into the lungs of immunocompromised mice. We will then track the process of LBM using bioluminescent and MRI imaging until mice reach endpoint. Sequencing of primary lung tumours and subsequent brain metastases promises to uncover enriched sgRNAs, which may represent novel drivers of primary lung tumour formation and LBM. To the best of our knowledge, this study is the first in vivo genome-wide CRISPRa screen focused on identifying novel drivers of LBM, and can inform future preventative therapies to improve survival outcomes for NSCLC patients.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».