Abstract B54: Enhancer reprogramming by ASPSCR1-TFE3 in alveolar soft part sarcoma
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Alveolar soft part sarcoma (ASPS) predominantly affects adolescents and young adults, with lower legs and buttocks as frequent primary sites. ASPS is characterized by alveolar structure of tumor cells, abundant vascularization, and frequent hematogenous metastasis. As for gene abnormality, the ASPSCR1-TFE3 (AT3) fusion is invariably observed in all ASPS cases with low genetic mutational burdens. To understand the functional roles of AT3 in ASPS development, we have generated an ex vivo mouse model for ASPS that well recapitulates its phenotypes. TFE3 belongs to the MiT/TFE (TFE3/TFEB/TFEC/MITF) gene family encoding bHLH/leucine zipper transcription factors, all of which share common DNA-binding domains and consensus DNA-binding motifs. Mutations or overexpression of MiT/TFE family genes trigger human malignancies including ASPS, renal cell carcinoma (RCC), and malignant melanoma (MM). To address whether AT3 possesses a specific potency to induce ASPS, we have generated artificial chimeras between ASPSCR1 and MiT/TFE family genes and have revealed that only TFE3 and TFEB could induce ASPS in vivo whereas the others could not. To get insights into the role of AT3 in enhancer reprogramming that affects tumor phenotypes, we investigated the epigenetic landscape of ASPS. ChIP-seq analyses of human and mouse ASPS showed frequent overlapping of AT3 DNA-binding with histone H3K27ac and H3K4me3 at target loci, indicating that AT3 frequently binds to active enhancers. Among them, canonical MiT/TFE target genes involved in the autophagy, lysosome/endosome and vesicle/protein transport, and mTOR signaling pathways were significantly enriched. Analysis of dataset from GEO revealed that these loci were common targets of MiT/TFE transcription factors activated in human ASPS, RCC, and MM. To identify the AT3-specific and/or AT3-dependent enhancer reprograming mechanism, we focused on super-enhancers (SEs) that determine the cell identity and characteristic phenotypes of ASPS, and examined its modification by AT3. Frequent association of SEs with genes for vasculogenesis and apoptosis were observed in ASPS but not in MM, and AT3 depletion in ASPS resulted in disappearance of these SEs, suggesting that AT3 contributes to chromatin remodeling to promote vasculogenesis required for its alveolar structure and growth expansion. Taken together, our study provides novel aspects on common oncogenic pathways regulated by MiT/TFE family tumor in ASPS, RCC, and MM as well as AT3-specific regulatory mechanism in ASPS, which will offer potential therapeutic targets and biomarkers. Citation Format: Miwa Tanaka, Takuro Nakamura. Enhancer reprogramming by ASPSCR1-TFE3 in alveolar soft part sarcoma [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference on the Advances in Pediatric Cancer Research; 2019 Sep 17-20; Montreal, QC, Canada. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2020;80(14 Suppl):Abstract nr B54.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
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