Abstract A53: Synergistic interaction of HDACi and PLK1i in Group 3 <i>MYC</i>-amplified medulloblastoma
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Medulloblastoma (MB) is one of the common malignant brain tumors in children. Patients with MYC-amplified Group 3 MBs exhibit particularly poor survival rates even after intensive therapy. Surviving patients often suffer from long-term side effects. This calls for new therapeutic strategies, such as targeted therapy options. The sensitivity of MYC-amplified MBs to class I histone deacetylase (HDAC) inhibition was previously shown. In order to elucidate potential combination partners, we have identified PLK1 as one of the top regulated genes following treatment of MYC-amplified Group 3 MB cells with class I HDACi entinostat. Our aim here is to investigate possible combination treatments with entinostat and several PLK1i (volasertib, GSK461364, onvansertib). The cell metabolic activity was evaluated using MYC-amplified and nonamplified MB, high-grade glioma (HGG) and neuroblastoma (NB) cell lines after single and combination treatments. The interaction effect was determined by combination index (CI) (Chou-Talalay CI calculation method). Results were validated assessing cell viability, cell cycle profile, and caspase activity upon treatment with single agents or combination. On-target activity was examined using immunoblotting for pTCTP and H3K27ac. We have confirmed our findings in an inducible MYC cell line. The gene expression profile was analyzed in HD-MB03 cell line after entinostat, volasertib, or combination treatment. We demonstrate that the MYC target gene PLK1 is significantly downregulated upon HDACi treatment. Based on this, we hypothesized that inhibition of both class I HDACs and PLK1 could have synergistic effects. MYC-amplified cell lines were more sensitive than nonamplified cell lines to treatment with all PLK1i investigated, showing 3 to 10 times lower IC50. PLK1i and entinostat interacted synergistically (CI below 0.9) at lower concentrations in MYC-amplified compared to non-amplified MB cell lines. Similar results were obtained for MYC or N-MYC-amplified HGG and NB cell lines. We also observed the loss of viability and loss of fraction of cells in G1 phase in MYC-amplified MB cells after treatment with entinostat and PLK1i. MYC target genes were significantly downregulated in the MYC-amplified MB cell line HD-MB03 after treatment with PLK1i and entinostat. Moreover, we demonstrated reduction of MYC levels and faster MYC degradation upon volasertib treatment. Our data suggest that MYC-amplification might serve as a predictive biomarker for PLK1i treatment in MB and other entities. The combination of entinostat and PLKi could be a candidate therapy for future clinical trials for MYC-amplified Group 3 MB, and possibly other tumors harboring MYC amplification. Citation Format: Gintvile Valinciute, Jonas Ecker, Thomas Hielscher, Christin Schmidt, Marc Remke, Gianluca Sigismondo, Jeroen Krijgsveld, Stefan M. Pfister, Olaf Witt, Till Milde. Synergistic interaction of HDACi and PLK1i in Group 3 MYC-amplified medulloblastoma [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference on the Advances in Pediatric Cancer Research; 2019 Sep 17-20; Montreal, QC, Canada. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2020;80(14 Suppl):Abstract nr A53.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».