Abstract A25: Evaluation of Drug Disposition in Supratentorial Ependymoma
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Introduction: The majority of pediatric supratentorial (ST) ependymomas (EPN) is driven by distinct gene fusions between C11orf95 and RELA. The resultant molecular group of ST-EPN-RELA tumors is characterized by constitutive activation of NF-κB signaling and deregulation of the p53 pathway. In contrast to surgery and radiotherapy, chemotherapy has failed to demonstrate significant benefit in the management of affected children. Alternative strategies including enhanced drug delivery, combination treatments, or application of new selective compounds are needed to tackle this disease. Material and Methods: RNAi and drug screening methods were applied to identify potential therapeutic approaches using ST-EPN-RELA cell lines. In order to identify optimal dosing strategies of selected drugs and to assess effects of combinatorial treatment approaches on blood-brain barrier (BBB) penetration, cerebral microdialysis combined with ultraperformance liquid chromatography and tandem mass spectrometry (UPLC-MS/MS) was applied. This approach allowed for exact, continuous, and time-dependent drug quantification in tumors or healthy tissue in freely moving experimental mice. Patient-derived xenograft models of ST-EPN-RELA were treated to investigate toxicity and outcome parameters. Results: Regulation of p53 signaling and nuclear protein shuttling were identified as promising therapeutic approaches. While low-dose dactinomycin could successfully reestablish p53 function in ST-EPN-RELA cells in vitro, penetration of the drug across the BBB was found to be very poor and did not result in a survival benefit of tumor-bearing mice. Preliminary results of alternative strategies such as combination with efflux pump inhibitors, liposomal packaging, and inhibition of XPO1 being the sole nuclear exporter of p53 hold promise to overcome these constraints. Conclusion: Oncogenic dependencies of ST-EPN-RELA are currently difficult to target. Preclinical evaluation of effective drug disposition combined with long-term treatment studies may help to better select promising compounds and thereby increase success rates of early clinical trials in patients with ST-EPN-RELA in the future. Citation Format: Julia Benzel, Max Sauter, Norman Mack, Abigail Davis, Johanna Weiss, Philipp Uhl, Jürgen Burhenne, Kendra K. Maass, Jens-Martin Hübner, Hendrik Witt, Anang Shelat, Amar Gajjar, Santhosh A. Upadhyaya, Aylin Camgoz, Frank Buchholz, Sina Oppermann, Marcel Kool, Daisuke Kawauchi, Olaf Witt, Walter E. Haefeli, Stefan M. Pfister, Clinton Stewart, Kristian W. Pajtler. Evaluation of Drug Disposition in Supratentorial Ependymoma [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference on the Advances in Pediatric Cancer Research; 2019 Sep 17-20; Montreal, QC, Canada. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2020;80(14 Suppl):Abstract nr A25.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».