Abstract PR06: The immunogenomic landscape of pediatric primary solid tumors
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Introduction: Immune checkpoint inhibition is a novel approach of restimulating immune cells to overcome immunosuppressive microenvironment in tumors and has shown significant clinical benefit in 20-40% of adult patients. Although this success in adult cancers has resulted in a plethora of immunogenomic efforts to delineate mechanisms of response, such studies in pediatric cancers are lacking. The main objective of this study is to uncover the overall characteristics of immune microenvironment in pediatric solid tumors. Methods: We leveraged transcriptomes of 1,268 pediatric primary solid tumors acquired from multiple international initiatives, including Therapeutically Applicable Research to Generate Effective Treatments (TARGET, n = 269), International Cancer Genome Consortium (ICGC, n = 216) and Children Brain Tumor Tissue Consortium (CBTTC, n = 803). We compared our results with those of 7 adult cancer types from The Cancer Genome Atlas (TCGA, n = 2720). We applied methods of immune deconvolution, repurposed RNAseq data to recover infiltrating T- and B-cell clonotypes and studied checkpoint gene expression in pediatric tumors. In collaboration with Gabriela Miller’s Kids First Data Resource Centre, all analyses were performed and shared on CAVATICA computational platform (cavatica.sbgenomics.com). Results: Embryonal tumors with multilayered rosettes (ETMR) and medulloblastomas (MB) harbored the lowest levels of immune infiltration in our pediatric cohort. Immune deconvolution analysis revealed that neuroblastomas (NBL) had the highest T-cell infiltration amongst pediatric cancers. We found atypical teratoid/rhabdoid tumors (ATRT) had highest levels of CD8+ T cells among pediatric CNS tumors. While tumor mutational burden (TMB) was associated with immune cell infiltration in adult lung cancers and melanomas, we found no significant association in pediatric cancers. We found specific genetic alterations such as BRAF, H3F3A, and CTNNB1 had significant impact on the composition of the immune microenvironment. Analysis of T-cell repertoire revealed an inverse correlation between clonal diversity and TMB, suggesting a T-cell clonal expansion in high TMB samples. Finally, while the majority of NBL samples expressed LAG3, ~10% of samples had elevated levels of TIM3 gene, suggesting a distinct mode of immunosuppression in this subset. 2% of pediatric CNS tumors, mostly consisted of ATRTs, harbored high expression of PRF1 and GZMA genes suggestive of functionally capable immune cells in these cases. Conclusions: We report characteristics of the tumor microenvironment in pediatric tumors at primary diagnosis. We found that specific gene mutations, rather than mutational load, shape the composition of immune cell types. Furthermore, hypermutant samples exhibit evidence of clonal T-cell expansion. Our results suggest immune activity in 2% of CNS tumors and uncover a subtype of NBL expressing TIM3 checkpoint gene, calling for investigations to evaluate the effectiveness of immunotherapy. This abstract is also being presented as Poster A74. Citation Format: Arash Nabbi, Pengbo Sun, Sudhaman Sumedha, Kelsey Zhu, S.Y. Cindy Yang, Joseph N. Paulson, Marcel Kool, Komal Rathi, Karthik Kalletla, Pichai Raman, Yuankun Zhu, Adam C. Resnick, David T.W. Jones, Natalie Jäger, Stefan M. Pfister, Trevor J. Pugh. The immunogenomic landscape of pediatric primary solid tumors [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference on the Advances in Pediatric Cancer Research; 2019 Sep 17-20; Montreal, QC, Canada. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2020;80(14 Suppl):Abstract nr PR06.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».