Abstract PR08: The genomic landscape of metastatic urothelial carcinoma from circulating tumor DNA
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The recent expansion of treatment options for patients with metastatic urothelial carcinoma (mUC) has emphasized the need for molecular biomarkers in this setting. However, knowledge of the somatic genome landscape in mUC is limited; large-scale sequencing efforts have relied on primary tumor tissue from muscle-invasive bladder cancer (MIBC), revealing a molecularly heterogeneous disease characterized in particular by high somatic mutation rates. Putative prognostic and predictive biomarkers described from primary tissue need validation in metastatic tumors. Given the challenge of obtaining metastatic tissue, we sought to utilize circulating tumor DNA (ctDNA) to characterize the somatic landscape in mUC. We collected 162 whole-blood samples from 90 mUC patients. Targeted next-generation sequencing was performed on cell-free DNA (cfDNA) and matched leukocyte DNA utilizing a custom 50-gene panel. Somatic alteration frequencies in our metastatic cohort were compared to those reported for primary MIBC by TCGA (Cell 2017, n=412), with data obtained via cBioPortal. Our cohort of 90 mUC patients included 14% with upper tract disease. The median cfDNA sequencing depth was 986x, with ctDNA detectable in at least one blood collection for 81% (73/90) of mUC patients. In 10/73 patients, the estimated tumor mutation burden was ≥30 mutations per Mb. TP53 was the most frequently mutated gene (46/73 ctDNA-positive patients). Chromatin modifiers were also frequently altered: ARID1A 27%, and 25% for KDM6A and KMT2D. Genes mutated in the PI3K pathway included PIK3CA (22%), PTEN (5.5%), and PIK3R1 (1.4%). FGFR3 mutations were identified in 8.2% of patients. ERBB2 mutations were present in 12.3% of patients, and amplification was detected in eight patients. Thus, the metastatic somatic landscape closely resembles primary disease; however, comparison to TCGA dataset revealed mutations in TP53 and FGFR1 were enriched for in the metastatic setting (TP53: 63.0% vs. 48.1%, p = 0.022; FGFR1: 5.5% vs. 1.5%, p = 0.049; two-sided Fisher's exact test). Profiling of ctDNA from a large mUC cohort suggests a relatively similar somatic landscape to primary MIBC. However, alterations in key driver genes are potentially over- or underrepresented in metastatic disease, which has prognostic implications. In mUC, ctDNA profiling is a powerful alternative to metastatic tissue biopsy. This abstract is also being presented as Poster B19. Citation Format: Gillian R. Vandekerkhove, Matti Annala, Jean-Michel Lavoie, Nora Sundahl, Simon Walz, Takeshi Sano, Andrew Murtha, Tilman Todenhöfer, Piet Ost, Kim N. Chi, Peter C. Black, Bernhard Eigl, Alexander W. Wyatt. The genomic landscape of metastatic urothelial carcinoma from circulating tumor DNA [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference on Bladder Cancer: Transforming the Field; 2019 May 18-21; Denver, CO. Philadelphia (PA): AACR; Clin Cancer Res 2020;26(15_Suppl):Abstract nr PR08.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».