Fingolimod inhibits multiple stages of the HIV-1 life cycle
Notice bibliographique
Résumé
Antiretroviral drugs that target various stages of the Human Immunodeficiency Virus (HIV) life cycle have been effective in curbing the AIDS epidemic.However, drug resistance, offtarget effects of antiretroviral therapy (ART), and varying efficacy in prevention underscore the need to develop novel and alternative therapeutics.In this study, we investigated whether targeting the signaling molecule Sphingosine-1-phosphate (S1P) would inhibit HIV-1 infection and generation of the latent reservoir in primary CD4 T cells.We show that FTY720 (Fingolimod), an FDA-approved functional antagonist of S1P receptors, blocks cellfree and cell-to-cell transmission of HIV and consequently reduces detectable latent virus.Mechanistically, FTY720 impacts the HIV-1 life cycle at two levels.Firstly, FTY720 reduces the surface density of CD4, thereby inhibiting viral binding and fusion.Secondly, FTY720 decreases the phosphorylation of the innate HIV restriction factor SAMHD1 which is associated with reduced levels of total and integrated HIV, while reducing the expression of Cyclin D3.In conclusion, targeting the S1P pathway with FTY720 could be a novel strategy to inhibit HIV replication and reduce the seeding of the latent reservoir. Author summaryHuman Immunodeficiency Virus (HIV) is currently managed by antiretroviral drugs, which may have side effects and are of limited use in prevention of transmission of the virus between individuals.We investigated an alternative tactic to combat HIV infection by harnessing a component of the immune system involved in the progression of infection, Sphingosine-1-phosphate (S1P).We tested a drug known to modulate the action of S1P receptors, FTY720 (Fingolimod) in human immune cells to investigate whether targeting S1P could inhibit HIV infection.We observed that FTY720 was able to block infection in human CD4 T cells by hindering multiple steps in the life cycle of HIV.FTY720 is already clinically approved and did not affect the viability of the human cells in our model system; therefore, we believe that this compound may be a promising novel therapy for HIV treatment and prevention.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».