Mechanism of idiosyncratic drug induced liver injury (DILI): unresolved basic issues
Notice bibliographique
Résumé
Clinical features of idiosyncratic drug induced liver injury (DILI) are well described in cases that have been assessed for causality using the Roussel Uclaf Causality Assessment Method (RUCAM), but our understanding of the mechanistic steps leading to injury is fragmentary. The difficulties describing mechanistic events can be traced back to the lack of an animal model of experimental idiosyncratic DILI that can mimic the genetic requirements of human idiosyncratic DILI. However, immune tolerance plays a dominant role in the immune response of the liver, and impairment of immune tolerance with immune checkpoint inhibitors increases DILI in both humans and animals. This may provide one method to study the individual steps involved. In general. the human DILI liver is a secret keeper providing little insight into what occurs in the diseased organ. Sufficient evidence exists that most idiosyncratic cases are mediated by the adaptive immune system, which depends on stimulation of the innate immune system, but the triggering factors are unknown. It is attractive to hypothesize that the gut microbiome plays a role; however, it is very difficult to study. Similarly, exosomes are likely to play an important role in communication between hepatic cells and the immune system, but there is a lack of data on blood exosomes in affected patients. Reactive metabolites are likely to play an important role. This is supported by the current analysis, which revealed an association between metabolism by cytochrome P450 and drugs most commonly involved in causing idiosyncratic DILI with causality verified by RUCAM. Circumstantial evidence suggests that reactive oxygen species (ROS) generated by cytochrome P450 could be responsible for the initial steps of injury, but details are unknown. In conclusion, most of the mechanistic steps leading to idiosyncratic DILI remain unclear.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,005 | 0,005 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,003 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,005 |
| Communication savante | 0,003 | 0,009 |
| Science ouverte | 0,002 | 0,002 |
| Intégrité de la recherche | 0,004 | 0,005 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».