Human V-ATPase a2 P405L Mutation Results in Cutis Laxa by Affecting V-ATPase Assembly and/or Stability
Notice bibliographique
Résumé
Cutis Laxa is a genetic disorder in which a patient’s skin becomes loose and inelastic. The autosomal recessive variant of this disorder has been linked to a genetic mutation in vacuolar-type H+-ATPase (V-ATPase). This enzyme contains a cytosolic domain, responsible for hydrolyzing ATP, and a membrane-bound domain that actively transports protons across intracellular and plasma membranes. Proton pumping regulates housekeeping functions inside the cell, resorption of bone, and acidification of urine. A human missense mutation in one of the V-ATPase subunits (a2 P405L) that causes Cutis Laxa was recreated in the yeast V-ATPase to elucidate why a single amino acid change could affect enzyme activity. The mutation recreated in the yeast V-ATPase disrupted activity based on the inability of yeast to acidify their vacuoles. The membrane domain of the mutant V-ATPase was correctly assembled and targeted to the yeast vacuole but the cytosolic domain was not attached explaining why the vacuoles were not acidic. These results suggest that the loss-of-function mutation present in cutis laxa leads to decreased V-ATPase stability and/or assembly. Further experiments will be designed to assess if the mutation results in a conformational defect, and if so, therapeutics assisting in protein folding can be explored. Such therapeutics not only hold promise for cutis laxa, but also for other V-ATPase genetic diseases such as osteopetrosis, distal renal tubular acidosis and male sterility.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».