Determination of bioavailable drug levels from liposomal doxorubicin in murine orthotopic breast tumors
Notice bibliographique
Résumé
631 Two liposomal formulations of doxorubicin (DXR), CaelyxR and MyocetR, having very different physical properties and side effects, have received clinical approval for the treatment of refractory breast cancer. Drugs entrapped in liposomes are not bioavailable - they must be released to exhibit activity. The rate at which the drugs are released and the site of release will, we hypothesize, have significant effects on both the therapeutic activity of the formulations and their side effects. To date, only methods to measure total drug in solid tumors (liposomal + released drug) have been available. We have devised methods to also measure bioavailable (released) drug. Total drug was determined in orthotopically implanted murine breast cancer tumors by acidified isopropanol extraction of tumor homogenates at various times after treatment with either liposomal or free DXR. Since only released DXR can reach tumor nuclei and intercalate with DNA, released drug was measured by extracting intercalated drug from nuclei purified from tumor homogenates. After administration of free DXR to tumor-bearing mice, tumor levels of total DXR and nuclear DXR were very similar (i.e., nearly 100% bioavailable), and peak levels for both occured by the first time point (12 h). Total DXR levels in tumor for mice administered free DXR (18 mg/kg) were approximately 50-fold lower than total DXR levels for mice administered liposomal DXR (Caelyx). Peak levels of total drug from liposomal DXR occured at 24 h post-administration, while peak levels of nuclear DXR were delayed until 48-72 h post-administration. Over 7 days, approximately 40% of DXR from liposomal DXR was bioavailable. It is now possible to correlate the levels of bioavailable drug with therapeutic activity for liposomes having different sizes, compositions and release rates. These studies will be supplemented with apoptotic assays and will help to guide the rational design of drug carriers.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».