Variable patterns of mutation density among NaV1.1, NaV1.2 and NaV1.6 point to channel-specific functional differences associated with childhood epilepsy
Notice bibliographique
Résumé
Variants implicated in childhood epilepsy have been identified in all four voltage-gated sodium channels that initiate action potentials in the central nervous system. Previous research has focused on the functional effects of particular variants within the most studied of these channels (NaV1.1, NaV1.2 and NaV1.6); however, there have been few comparative studies across channels to infer the impact of mutations in patients with epilepsy. Here we compare patterns of variation in patient and public databases to test the hypothesis that regions of known functional significance within voltage-gated sodium (NaV) channels have an increased burden of deleterious variants. We assessed mutational burden in different regions of the Nav channels by (1) performing Fisher exact tests on odds ratios to infer excess variants in domains, segments, and loops of each channel in patient databases versus public "control" databases, and (2) comparing the cumulative distribution of variant sites along DNA sequences of each gene in patient and public databases (i.e., independent of protein structure). Patient variant density was concordant among channels in regions known to play a role in channel function, with statistically significant higher patient variant density in S4-S6 and DIII-DIV and an excess of public variants in SI-S3, DI-DII, DII-DIII. On the other hand, channel-specific patterns of patient burden were found in the NaV1.6 inactivation gate and NaV1.1 S5-S6 linkers, while NaV1.2 and NaV1.6 S4-S5 linkers and S5 segments shared patient variant patterns that contrasted with those in NaV1.1. These different patterns may reflect different roles played by the NaV1.6 inactivation gate in action potential propagation, and by NaV1.1 S5-S6 linkers in loss of function and haploinsufficiency. Interestingly, NaV1.2 and NaV1.6 both lack amino acid substitutions over significantly long stretches in both the patient and public databases suggesting that new mutations in these regions may cause embryonic lethality or a non-epileptic disease phenotype.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,003 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,002 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».