Functional analysis and classification of homozygous and hypomorphic ABCA4 variants associated with Stargardt macular degeneration
Notice bibliographique
Résumé
Stargardt macular degeneration (Stargardt disease 1 [STGD1]) is caused by mutations in the gene encoding ABCA4, an ATP-binding cassette protein that transports N-retinylidene-phosphatidylethanolamine (N-Ret-PE) across photoreceptor membranes. Reduced ABCA4 activity results in retinoid accumulation leading to photoreceptor degeneration. The disease onset and severity vary from severe loss in visual acuity in the first decade to mild visual impairment late in life. We determined the effect of 22 disease-causing missense mutations on the expression and ATPase activity of ABCA4 in the absence and presence of N-Ret-PE. Three classes were identified that correlated with the disease onset in homozygous STGD1 individuals: Class 1 exhibited reduced ABCA4 expression and ATPase activity that was not stimulated by N-Ret-PE; individuals homozygous for these variants had an early disease onset (≤13 years); Class 2 showed reduced ATPase activity with limited stimulation by N-Ret-PE; these correlated with moderate disease onset (14-40 years); and Class 3 displayed high expression and ATPase activity that was strongly activated by N-Ret-PE; these were associated with late disease onset (>40 years). On the basis of our results, we introduce a functionality index for gauging the effect of missense mutations on STGD1 severity. Our studies support the mild phenotype exhibited by the p.Gly863Ala, p.Asn1868Ile, and p.Gly863Ala/p.Asn1868Ile variants.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».