Abstract 2335: Heterozygous <i>PALB2</i> mutations cause replication stress and DNA repair defects in carrier derived lymphoblastoid cell lines
Notice bibliographique
Résumé
Abstract During the last decade, PALB2 has been defined as a high-risk breast cancer susceptibility gene alongside BRCA1 and BRCA2. Heterozygous mutation in PALB2 increases the lifetime breast cancer risk of female carriers to an average of 53%, but the risk estimate is affected by family history, studied population, and the specific pathogenic variant. We have previously shown that lymphoblastoid cell lines (LCLs) of persons heterozygous for PALB2 c.1592delT, a Finnish founder mutation, show defects in DNA replication and damage response. Now we examine how various heterozygous, protein-truncating PALB2 founder mutations from different populations affect cell function, and whether the observed phenotype correlates with disease risk. The study cohorts come from Canada, Australia, and Finland and consist of 80 LCLs of PALB2 mutation carriers (c.1592delT, c.2323C>T, c.3113G>A or c.3323delA) and suitable population controls. There is some evidence that these variants are associated with different magnitudes of breast cancer risk, and PALB2 c.3113G>A has been associated with an exceptionally high cancer risk of 91% (95% CI 44-100) to age 70. Utilizing these LCLs, we have studied DNA damage response, cell cycle progression, and DNA replication with various methods. DNA fiber assay results show that PALB2 mutation carriers elongate their DNA more slowly during replication, likely due to increased fork stalling, but compensate this by increased dormant origin firing. The strongest replication phenotype was observed for PALB2 c.3113G>A carriers. High content analysis shows that most of the mutation carriers had compromised RAD51 foci formation after DNA damage, whereas 53BP1 foci levels were elevated. These results indicate that during DNA double-strand break repair, heterozygous PALB2 mutation carriers may rely more on alternative, error-prone pathways that are independent of RAD51, thus contributing to genomic instability. Additionally, we are currently performing RNA-Seq to determine if the LCLs show adaptation of their gene expression in response to pathogenic PALB2 variants. Citation Format: Niina Laurila, Kerstin Borgmann, Muthiah Bose, Felix Meyer, Katri Pylkäs, Bing Xia, William Foulkes, Melissa Southey, Helmut Pospiech, Robert Winqvist. Heterozygous PALB2 mutations cause replication stress and DNA repair defects in carrier derived lymphoblastoid cell lines [abstract]. In: Proceedings of the Annual Meeting of the American Association for Cancer Research 2020; 2020 Apr 27-28 and Jun 22-24. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2020;80(16 Suppl):Abstract nr 2335.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».