Novel Missense CACNA1G Mutations Associated with Infantile-Onset Developmental and Epileptic Encephalopathy
Notice bibliographique
Résumé
The CACNA1G gene encodes the low-voltage-activated Cav3.1 channel, which is expressed in various areas of the CNS, including the cerebellum. We studied two missense CACNA1G variants, p.L208P and p.L909F, and evaluated the relationships between the severity of Cav3.1 dysfunction and the clinical phenotype. The presentation was of a developmental and epileptic encephalopathy without evident cerebellar atrophy. Both patients exhibited axial hypotonia, developmental delay, and severe to profound cognitive impairment. The patient with the L909F mutation had initially refractory seizures and cerebellar ataxia, whereas the L208P patient had seizures only transiently but was overall more severely affected. In transfected mammalian cells, we determined the biophysical characteristics of L208P and L909F variants, relative to the wild-type channel and a previously reported gain-of-function Cav3.1 variant. The L208P mutation shifted the activation and inactivation curves to the hyperpolarized direction, slowed the kinetics of inactivation and deactivation, and reduced the availability of Ca2+ current during repetitive stimuli. The L909F mutation impacted channel function less severely, resulting in a hyperpolarizing shift of the activation curve and slower deactivation. These data suggest that L909F results in gain-of-function, whereas L208P exhibits mixed gain-of-function and loss-of-function effects due to opposing changes in the biophysical properties. Our study expands the clinical spectrum associated with CACNA1G mutations, corroborating further the causal association with distinct complex phenotypes.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».