Abstract 1061: Increasing potency of anticancer drugs through Sortilin receptor-mediated cancer therapy: A new targeted approach for the treatment of ovarian cancer
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Rational : The development of personalized therapies against ovarian cancer remains highly challenging even in current modern oncology. One strategy to achieve greater selectivity and better anticancer drug delivery into cancer cells is to conjugate cytotoxic agents to peptide ligands that selectively target receptors abundantly and/or exclusively expressed in these tumor cells. Increased expression of Sortilin (SORT1), a scavenging receptor also known as neurotensin receptor-3, has been observed in invasive ovarian cancer biopsies. In addition, increased SORT1 expression correlated with breast tumor grades. Procedures : In light of these observations, we developed a peptide conjugation platform to target SORT1 and to increase cell selectivity and internalization of anticancer agents. As a proof-of-concept, doxorubicin and docetaxel were conjugated to a Sortilin-binding proprietary peptide (TH19P01). Results : In vitro, significant intracellular delivery of the doxorubicin-TH19P01 conjugate (TH1904) and docetaxel-TH19P01 conjugate (TH1902) were observed in a ES-2 ovarian cancer cell line model while preserving efficient doxorubicin or docetaxel cytotoxic mechanism. TH19P01 and drug conjugate uptake in ovarian cancer cells assays were reduced when SORT1 expression was specifically silenced using siRNA or upon competition with the SORT1 ligands neurotensin and progranulin. Importantly, drug-TH19P01 conjugates were found to bypass the P-glycoprotein (P-gp) efflux pump in MDCK-MDR1 cells overexpressing P-gp as the uptake of conjugates was unaffected by the P-gp inhibitor Cyclosporin A. In vivo, TH1904 and TH1902 caused a more potent inhibition of human ovarian tumor xenografts grown in mice and were better tolerated than their unconjugated parent drugs. Conclusion : These results strongly support future clinical development of this targeted technology platform to generate novel personalized therapeutics with specific indications in Sortilin-positive cancers. Citation Format: Michel Demeule, Jean-Christophe Currie, Cyndia Charfi, Alain Larocque, Alain Zgheib, Sophie Kozelko, Richard Béliveau, Christian Marsolais, Borhane Annabi. Increasing potency of anticancer drugs through Sortilin receptor-mediated cancer therapy: A new targeted approach for the treatment of ovarian cancer [abstract]. In: Proceedings of the Annual Meeting of the American Association for Cancer Research 2020; 2020 Apr 27-28 and Jun 22-24. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2020;80(16 Suppl):Abstract nr 1061.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».