The central domain of cardiac ryanodine receptor governs channel activation, regulation, and stability
Notice bibliographique
Résumé
Structural analyses identified the central domain of ryanodine receptor (RyR) as a transducer converting conformational changes in the cytoplasmic platform to the RyR gate. The central domain is also a regulatory hub encompassing the Ca 2+ -, ATP-, and caffeine-binding sites. However, the role of the central domain in RyR activation and regulation has yet to be defined. Here, we mutated five residues that form the Ca 2+ activation site and 10 residues with negatively charged or oxygen-containing side chains near the Ca 2+ activation site. We also generated eight disease-associated mutations within the central domain of RyR2. We determined the effect of these mutations on Ca 2+ , ATP, and caffeine activation and Mg 2+ inhibition of RyR2. Mutating the Ca 2+ activation site markedly reduced the sensitivity of RyR2 to Ca 2+ and caffeine activation. Unexpectedly, Ca 2+ activation site mutation E3848A substantially enhanced the Ca 2+ -independent basal activity of RyR2, suggesting that E3848A may also affect the stability of the closed state of RyR2. Mutations in the Ca 2+ activation site also abolished the effect of ATP/caffeine on the Ca 2+ -independent basal activity, suggesting that the Ca 2+ activation site is also a critical determinant of ATP/caffeine action. Mutating residues with negatively charged or oxygen-containing side chains near the Ca 2+ activation site significantly altered Ca 2+ and caffeine activation and reduced Mg 2+ inhibition. Furthermore, disease-associated RyR2 mutations within the central domain significantly enhanced Ca 2+ and caffeine activation and reduced Mg 2+ inhibition. Our data demonstrate that the central domain plays an important role in channel activation, channel regulation, and closed state stability.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».