ANTI-IL-6 ANTIBODY CLAZAKIZUMAB IN LATE ANTIBODY-MEDIATED REJECTION – MOLECULAR REBOUND PHENOMENA UNDER IL-6 BLOCKADE?
Notice bibliographique
Résumé
Introduction: Late antibody-mediated rejection (ABMR) is well established as a major cause of kidney allograft failure. Targeting interleukin-6 (IL-6), a pro-inflammatory cytokine involved in B cell activation and development may represent a promising therapeutic strategy. One may argue that the effects of prolonged blockade of the IL-6/IL-6 receptor axis may be overcome by rebound phenomena, as earlier described for anti-IL-6R monoclonal antibodies, which lead to a profound accumulation of serum IL-6. In quest of a similar effect of anti-IL-6 treatment, we monitored biological samples from an ongoing bi-center, randomized controlled phase 2 pilot trial evaluating the safety and efficacy of anti-IL-6 antibody clazakizumab in late ABMR (www.clinicaltrials.gov, NCT03444103). Methods: In this secondary endpoint analysis of the trial, we report on 15 study subjects who have received 3 months of treatment with clazakizumab (n=7; 25 mg s.c. monthly) vs. placebo (n=8). IL-6, IL-6R and gp130 RNA was determined by real-time qPCR (peripheral blood) and microarray analysis (protocol biopsies performed after 12 weeks of treatment). For detection of total IL-6, unbound IL-6, soluble IL-6 receptor (sIL-6R) and serum amyloid P component (SAP) measurement on a protein level, magnetic bead-based immunoassays were used. Results: After 12 weeks of clazakizumab treatment, median serum levels of total IL-6 (but not levels of unbound IL-6) increased from 2.0 pg/ml at baseline to 10,050 pg/ml (p=0.001, placebo group: 1.7 pg/ml to 1.1 pg/ml). IL-6 blockade, however, did not result in significant changes of RNA expression of IL-6, IL-6R and gp130, neither in peripheral blood nor in kidney biopsies (Fig. 1). Treatment did not have any impact on serum concentrations of soluble IL-6R. In support of effective anti-inflammatory activity of treatment, serum levels of SAP and CRP were substantially reduced. Conclusion: Our results may argue against a role of potentially harmful rebound phenomena within the IL-6/IL-6R axis under treatment with the anti-IL-6 antibody clazakizumab.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,003 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».