<sup>177</sup>Lu-Labeled Albumin-Binder–Conjugated PSMA-Targeting Agents with Extremely High Tumor Uptake and Enhanced Tumor-to-Kidney Absorbed Dose Ratio
Pourquoi ce travail est dans la base
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Notice bibliographique
Résumé
The use of an albumin binder has been shown to improve tumor uptake of prostate-specific membrane antigen (PSMA)-targeting radiotherapeutic agents. The aim of this study was to develop improved radiotherapeutic agents that combine an optimized affinitymodifying group and optimized albumin binders to maximize the tumor-to-kidney absorbed dose ratio. Methods: 68 Ga-labeled DOTA-conjugated lysine-ureido-glutamate-based PSMA-targeting agents bearing various affinity-modifying groups or albumin binders were synthesized and evaluated by PET/CT imaging and biodistribution studies in LNCaP tumor-bearing mice. The optimized affinity-modifying group and albumin binders were combined, and the resulting derivatives were radiolabeled with 177 Lu and evaluated by SPECT/CT imaging and biodistribution studies in LNCaP tumorbearing mice. Radiation dosimetry was calculated using the OLINDA/EXM software. Results: Affinity-modifying group optimization revealed that 68 Ga-HTK03041 bearing a tranexamic acid-9anthrylalanine affinity-modifying group had the highest tumor uptake (23.1 6.11 percentage injected dose [%ID]/g at 1 h after injection). Albumin binder optimization showed that 68 Ga-HTK03055 and 68 Ga-HTK03086 bearing the N-(4-(p-chlorophenyl)butanoyl)-Gly and N-(4-(p-methoxyphenyl)butanoyl)-Gly motifs, respectively, had relatively faster tumor accumulation (30 %ID/g at 3 h after injection) and lower average kidney uptake (,55 %ID/g at both 1 and 3 h after injection). Combining the tranexamic acid-9-anthrylalanine affinity-modifying group with N-(4-(p-chlorophenyl)butanoyl)-Gly and N-(4-(p-methoxyphenyl)butanoyl)-Gly albumin-binding motifs generated HTK03121 and HTK03123, respectively. 177 Lu-HTK03121 and 177 Lu-HTK03123 had extremely high peak uptake (104 20.3 and 70.8 23.7 %ID/g, respectively) in LNCaP tumor xenografts, and this peak was sustained up to 120 h after injection. Dosimetry calculation showed that compared with 177 Lu-PSMA-617, 177 Lu-HTK03121 and 177 Lu-HTK03123 delivered 18.7-and 12.7-fold higher absorbed dose to tumor but only 6.4-and 6.3-fold higher absorbed dose to kidneys, leading to 2.9-and 2.0-fold improvement in the tumor-to-kidney absorbed dose ratios. Conclusion: With greatly enhanced tumor uptake and tumor-to-kidney absorbed dose ratio, 177 Lu-HTK03121 and 177 Lu-HTK03123 have the potential to improve treatment efficacy using significantly lower quantities of 177 Lu and are promising candidates for clinical translation to treat metastatic castration-resistant prostate cancer.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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