Abstract 30: Cross-cancer cross-tissue transcriptome-wide association study (TWAS) of 11 cancers identifies 56 novel genes
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Although cancer is a heterogeneous disease, there are shared hallmark mechanisms across multiple tumor types. Because of this, identifying genes associated with multiple cancer types has the potential to shed light on general oncogenic mechanisms. Conversely, integrating evidence for genetic association across multiple cancers could identify novel genes missed in single-cancer analyses. Transcriptome Wide Association Studies (TWAS) have been successful in identifying genes associated with individual cancers. TWAS test whether genetically-predicted tissue-specific gene expression levels are associated with cancer risk. Although cross-cancer genome-wide association studies (GWAS) analyses have been performed previously, no cross-cancer TWAS has been conducted to date. Here, we implement a pipeline to perform cross-cancer, cross-tissue TWAS analysis. We use newly-developed multi-trait TWAS test statistics to integrate the TWAS results for association between 11 separated cancers and predicted gene expression in each of 43 GTEx tissues; these include a "sum" test and a "variance components" test, analogous to fixed- and random-effects meta-analyses. We then integrated the results across different tissues using the Aggregated Cauchy Association Test (ACAT), a novel powerful and robust test for combining association results under general correlation patterns. A total of 403 genes were significantly associated with at least one cancer type using predicted gene expression for at least one tissue (p<0.05/899,338, Bonferroni adjusted for the total number of gene-cancer-tissue combinations tested); 96 additional genes were identified when combining test results across cancers (p<0.05/81,758, adjusting for the total number of gene-tissue combinations tested); and 35 additional genes when further combining test results across tissue (p<0.05/12,001, adjusting for the number of genes tested). Among these significant genes, 70 were not near previously-published GWAS index variants (>250 kb distant). 14 of the 70 novel genes were identified from the single cancer single tissue test; an additional 43 were identified with the cross-cancer test; and another 13 were identified when further combining the results across tissues. The newly identified genes include RBBP8, which regulates cell proliferation and modulates BRCA1-mediated DNA repair, and TP53BP1, which is involved in double-strand break repair. Other newly identified genes are involved in chromatin structure, tumorigenesis, apoptosis, transcriptional regulation, DNA repair, immune system, oxidative damage and cell cycle, proliferation, progression, shape, structure, and migration. Citation Format: Helian Feng, Arunabha Majumdar, Bogdan Pasaniuc, Hongjie Chen, Sara Lindström, BCAC, OCAC, PRACTICAL, Jeroen Huyghe, Stephanie L. Schmit, Tracy A. O'Mara, Deborah J. Thompson, Stuart MacGregor, Paul Brennan, James McKay, Richard S. Houlston, Beatrice S. Melin, Christopher Amos, Anne E. Cus, Mark M. Iles, Siddhartha Kar, Paul Pharoah, Rayjean J. Hung, Peter Kraft. Cross-cancer cross-tissue transcriptome-wide association study (TWAS) of 11 cancers identifies 56 novel genes [abstract]. In: Proceedings of the Annual Meeting of the American Association for Cancer Research 2020; 2020 Apr 27-28 and Jun 22-24. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2020;80(16 Suppl):Abstract nr 30.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,004 | 0,005 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,003 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,002 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,002 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,002 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,011 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».