Abstract 1369: Dianhydrogalactitol (VAL-083) synergizes with topoisomerase inhibitors to overcome homologous recombination repair activity in glioblastoma and prostate cancer cells
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Dianhydrogalactitol (VAL-083) is a bi-functional DNA-damaging agent that targets N7-guanines and causes DNA inter-strand crosslinks. VAL-083 is a small water-soluble molecule that readily crosses blood-brain-barrier and accumulates in brain tumor tissue, making it a good candidate for targeting brain malignancies, such as glioblastoma multiforme (GBM). VAL-083 has demonstrated anti-tumor activity in prior NCI-sponsored clinical trials in brain tumors and other cancer types. Previous research in our group demonstrates VAL-083-induced DNA inter-strand crosslinks lead to replication-dependent DNA double strand break (DSB) lesions that are preferentially repaired by homologous recombination (HR) in non-small cell lung cancer (NSCLC) cells. To investigate if the observed effects of VAL-083 in NSCLC cells translate to other cancer indications as well, we tested the cytotoxic activity of VAL-083 in a panel of GBM and prostate cancer cell lines. Crystal violet cell proliferation assay showed broad cytotoxicity of VAL-083 in low concentration (µM) range in all the cell lines tested. Immunofluorescent and propidium iodide staining followed by flow cytometric analysis furthermore showed that VAL-083 treatment induced replication-dependent S/G2 cell cycle arrest. DNA repair markers were investigated by western blot and confocal microscopy analyses and confirmed the activation of HR DNA repair pathway after VAL-083 treatment in cancer cells. Using lentiviral transduction of MLH1 and MSH2 expression vectors in HCT116 and LoVo cell lines, we investigated if VAL-083 activity was affected by DNA mismatch repair (MMR), which is the secondary temozolomide (TMZ)-resistance mechanism in GBM patients. Our data showed that VAL-083 cytotoxicity was independent of MMR, suggesting that VAL-083 is able to overcome MMR-mediated TMZ-resistance in GBM patients. Additionally, we demonstrated synergistic effects between VAL-083 and inhibitors of both topoisomerase I and II (camptothecin, irinotecan and etoposide) in GBM and prostate cancer cells. Taken together. our present study validated the broad cytotoxic effect and mechanism-of-action of VAL-083 in a variety of cancer cells and suggested that VAL-083 is able to overcome MMR-mediated TMZ resistance in GBM. We further demonstrated synergy between VAL-083 and topoisomerase inhibitors in GBM, prostate cancer and NSCLC cell lines. This provides good guidance for improved treatment strategies to use VAL-083 either as single agents or as part of combination regimens in the treatment of cancer patients. Citation Format: Beibei Zhai, Sudha Sravanti Kotapalli, Jeffrey A. Bacha, Dennis M. Brown, Anne Steino, Mads Daugaard. Dianhydrogalactitol (VAL-083) synergizes with topoisomerase inhibitors to overcome homologous recombination repair activity in glioblastoma and prostate cancer cells [abstract]. In: Proceedings of the Annual Meeting of the American Association for Cancer Research 2020; 2020 Apr 27-28 and Jun 22-24. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2020;80(16 Suppl):Abstract nr 1369.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
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