A Novel Mechanism for NF-κB-activation via IκB-aggregation: Implications for Hepatic Mallory-Denk-Body Induced Inflammation
Notice bibliographique
Résumé
Mallory-Denk-bodies (MDBs) are hepatic protein aggregates associated with inflammation both clinically and in MDB-inducing models. Similar protein aggregation in neurodegenerative diseases also triggers inflammation and NF-κB activation. However, the precise mechanism that links protein aggregation to NF-κB-activation and inflammatory response remains unclear. Herein we find that treating primary hepatocytes with MDB-inducing agents (N-methylprotoporphyrin (NMPP), protoporphyrin IX (PPIX), or Zinc-protoporphyrin IX (ZnPP)) elicited an IκBα-loss with consequent NF-κB activation. Four known mechanisms of IκBα-loss i.e. the canonical ubiquitin-dependent proteasomal degradation (UPD), autophagic-lysosomal degradation, calpain degradation and translational inhibition, were all probed and excluded. Immunofluorescence analyses of ZnPP-treated cells coupled with 8 M urea/CHAPS-extraction revealed that this IκBα-loss was due to its sequestration along with IκBβ into insoluble aggregates, thereby releasing NF-κB. Through affinity pulldown, proximity biotinylation by antibody recognition, and other proteomic analyses, we verified that NF-κB subunit p65, which stably interacts with IκBα under normal conditions, no longer binds to it upon ZnPP-treatment. Additionally, we identified 10 proteins that interact with IκBα under baseline conditions, aggregate upon ZnPP-treatment, and maintain the interaction with IκBα after ZnPP-treatment, either by cosequestering into insoluble aggregates or through a different mechanism. Of these 10 proteins, the nucleoporins Nup153 and Nup358/RanBP2 were identified through RNA-interference, as mediators of IκBα-nuclear import. The concurrent aggregation of IκBα, NUP153, and RanBP2 upon ZnPP-treatment, synergistically precluded the nuclear entry of IκBα and its consequent binding and termination of NF-κB activation. This novel mechanism may account for the protein aggregate-induced inflammation observed in liver diseases, thus identifying novel targets for therapeutic intervention. Because of inherent commonalities this MDB cell model is a bona fide protoporphyric model, making these findings equally relevant to the liver inflammation associated with clinical protoporphyria.
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
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