Small-molecule MMP2/MMP9 inhibitor SB-3CT modulates tumor immune surveillance by regulating PD-L1
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Immune checkpoint blockade (ICB) therapy has demonstrated considerable clinical benefit in several malignancies, but has shown favorable response in only a small proportion of cancer patients. Recent studies have shown that matrix metalloproteinases (MMPs) are highly associated with the microenvironment of tumors and immune cells. However, it is unknown whether MMPs are involved in immunotherapy. METHODS: Here, we used integrative analysis to explore the expression landscape of the MMP family and its association with immune features across multiple cancer types. We used T cell cytotoxicity-mediated tumor killing assay to determine the co-cultured T cell activity of SB-3CT, an MMP2/9 inhibitor. We then used in vitro assays to examine the regulating roles of SB-3CT on PD-L1. We further characterized the efficacy of SB-3CT, in combination with anti-PD-1 and/or anti-CTLA4 treatment in mouse models with melanoma and lung cancer. RESULTS: Our computational analysis demonstrated a strong association between MMP2/9 and immune features. We demonstrated that inhibition of MMP2/9 by SB-3CT significantly reduced the tumor burden and improved survival time by promoting anti-tumor immunity. Mechanistically, we showed that SB-3CT treatment significantly diminished both mRNA and protein levels of PD-L1 in cancer cells. Pre-clinically, SB-3CT treatment enhanced the therapeutic efficacy of PD-1 or CTLA-4 blockade in the treatment of both primary and metastatic tumors. CONCLUSIONS: Our study unraveled novel molecular mechanisms regarding the regulation of tumor PD-L1 and provided a novel combination therapeutic strategy of SB-3CT and ICB therapy to enhance the efficacy of immunotherapy.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».