Investigating the Maintenance of Desmoid Tumors beyond Beta-catenin
Notice bibliographique
Résumé
Despite substantial advances in the genomic characterization of neoplasia, effective therapy of many diseases remains elusive. Beyond genomic alterations, several signalling processes maintain the neoplastic phenotype including active protein kinases that increase proliferation, gene expression programs that maintain a neoplastic identity, and stroma-derived factors that influence tumor cell behavior. Determination of the signalling pathways involved in disease maintenance have allowed for the identification of effective therapeutic strategies in some common diseases. However, the treatment of rare diseases has seen little development because of lack of patient material and poor characterization of such material. Desmoid tumors are rare soft-tissue neoplasms with unpredictable clinical behavior that consist of mesenchymal fibroblast-like cells initiated by mutations stabilizing beta-catenin. Here we hypothesized that additional pathways are dysregulated in desmoid tumors and identifying these, and their regulators, will identify putative therapeutic targets. We integrated information from compound library screens of protein kinase inhibitors, gene expression datasets to establish a predictive molecular signature, as well as clonal approaches to identify factors contributing to the neoplastic phenotype. We found that PDGFRB signalling, microRNA-29 and glucocorticoids, and stroma-derived factors and STAT6 signalling, are all factors regulating cellular proliferation in desmoid tumors. We also describe clonal expansion techniques and identify surface markers of mutant and non-mutant cells to address intratumor heterogeneity. These findings improve our current understanding of the signalling processes that maintain desmoid tumor growth and identify several promising targets for therapy. Moreover, the methods we describe here will improve the characterization of existing and future samples and help explain the unpredictability that has been a feature of this disease.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».