Glioma Cells With Genetically Engineered IGF-I Receptor Downregulation Can Persist in the Brain in a Dormant State
Notice bibliographique
Résumé
The median survival time for glioblastoma multiforme patients undergoing surgery and standard radiotherapy is less than one year, highlighting the need for alternative therapeutic approaches. Here, we assessed the ability of a retroviral vector expressing type 1 insulin like growth factor receptor (IGF-IR) antisense RNA to inhibit the intra-cerebral growth of human and rat glioma cells. We produced a pseudotyped retrovirus expressing an IGF-IR antisense RNA, (vLTR-IGF-IRAS). Human U87 MG-LacZ and rat C6-LacZ glioma cells were transduced with the vLTR-IGF-IRAS retroparticles either prior to, or following the orthotopic, intra-cerebral injection of the cells. The effects of the retroparticles on tumor growth and on long-term animal survival were then evaluated. Ex-vivo transduction of rat C6 cells with vLTR-IGF-IRAS prior to intra-cerebral implantation caused a significant increase in the proportion of apoptotic cells in vivo, relative to controls and a marked reduction in tumor volumes as measured on day 24 post injection (p<0.0015). This resulted in a significant increase in long-term survival with more than 70% of the rats still alive 182 days post tumor inoculation (p<0.01). Interestingly, analysis of brain tissue obtained from surviving, healthy animals 182 days post inoculation revealed the presence of multiple, widely disseminated, solitary cells that retained the expression of a β-galactosidase marker protein, but were Ki67-negative, consistent with the acquisition of a growth-arrested (dormant) phenotype. Moreover, in vivo injection of the retroviral particles into pre-implanted C6 glioma tumors growing in the brain was also effective in blocking tumor growth, reducing tumor volumes by 22% relative to controls (p<0.026). A marked anti-tumorigenic effect was also observed with vLTR-IGF-IRAS- transduced human U87 glioma cells implanted orthotopically into athymic nude mice. Tumor volumes in animals implanted with these cells were significantly reduced, relative to controls, and this led to a significant increase in long-term survival, with 70% of the animals still alive at 6 months post injection. Our data provide proof of concept data for the utility of intra-cerebral IGF-I receptor targeting for the treatment of glioma and raise a note of caution regarding the ultimate fate of the transduced cells.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».