Genome-wide association studies reveal novel locus with sex-/therapy-specific fracture risk effects in childhood cancer survivors
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT Survivors of childhood cancer treated with radiation therapy (RT) and osteotoxic chemotherapies are at increased risk for fractures. However, research focusing on how genetic and clinical susceptibility factors jointly contribute to fracture risk among long-term (≥5 years) survivors of childhood cancer has been limited. To address this gap, we conducted genome-wide association studies of fracture risk in 2,453 participants from the Childhood Cancer Survivor Study (CCSS) using Cox regression models and prioritized sex- and treatment-stratified genetic associations. Replication analyses were conducted in an independent survivor sample from the St. Jude Lifetime Cohort Study (SJLIFE). We identified a genome-wide significant (P<5⨯10 −8 ) fracture risk locus, 16p13.3 ( HAGHL ), among female CCSS survivors (N=1,289) with strong evidence of sex-specific effects (P sex-heterogeneity <7⨯10 −6 ). We found rs1406815 showed the strongest association with fracture risk after replication (HR meta-analysis per risk allele=1.43, P=8.2⨯10 −9 ; N=1,935 women). While the association between rs1406815 and fracture risk was weak among female survivors who did not receive radiation therapy (RT) (HR CCSS =1.22, P=0.11), the association strength increased with greater RT doses to the head or neck (HR CCSS =1.88, P=2.4⨯10 −10 in those with any head/neck RT; HR CCSS =3.79, P=9.1⨯10 −7 in those treated with >36 Gray). In silico bioinformatics analyses suggest these fracture risk alleles regulate HAGHL gene expression and related bone resorption pathways, and are plausibly moderated by head/neck RT. Genetic risk profiles integrating this locus may help identify young female survivors who would benefit from targeted interventions to reduce fracture risk.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,003 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,002 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,002 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».